Tyverb - baza leków

Wskazania

Leczenie pacjentów z rakiem piersi, u których nowotwór wykazuje nadekspresję receptora HER2 (ErbB2): w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów z zawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu, które musi zawierać antracykliny i taksany oraz po leczeniu trastuzumabem raka piersi z przerzutami; w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór nie wykazuje ekspresji receptorów dla hormonów, z progresją choroby po uprzednim leczeniu trastuzumabem z chemioterapią; w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazuje ekspresję receptorów dla hormonów i u których nie jest planowane aktualnie zastosowanie chemioterapii  - nie ma danych dotyczących skuteczności tego leczenia skojarzonego w porównaniu do leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w tej populacji pacjentów (u pacjentek obecnie otrzymujących lapatynib w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, u których wcześniej wystąpiła progresja choroby podczas terapii zawierającej trastuzumab, decyzję o kontynuowaniu leczenia należy podejmować indywidualnie dla każdego przypadku).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na lapatynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie lapatynibem może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Nowotwory z nadekspresją receptora HER2 (ErbB2) identyfikowane są na podstawie wyników badań IHC3+, lub IHC2+ z amplifikacją genu lub samej amplifikacji genu. Status HER2 należy oznaczać za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną: zalecana dawka lapatynibu wynosi 1250 mg (5 tabl.) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Zalecana dawka kapecytabiny wynosi 2000 mg/m² pc./dobę, w 2 dawkach podzielonych co 12 h, w dniach 1.-14. w cyklach 21 dniowych. Kapecytabinę należy przyjmować z posiłkiem lub w ciągu 30 min po nim. Należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi stosowania kapecytabiny. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z trastuzumabem: zalecana dawka lapatynibu wynosi 1000 mg (4 tabl.) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Zalecana dawka trastuzumabu to 4 mg/kg podane w postaci dożylnej dawki nasycającej, a następnie 2 mg/kg dożylnie, raz na tydzień. Należy zapoznać się z ChPL trastuzumabu. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z inhibitorem aromatazy: zalecana dawka lapatynibu wynosi 1500 mg (6 tabl.) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. W celu uzyskania informacji odnośnie dawkowania inhibitora aromatazy podawanego w leczeniu skojarzonym należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi jego stosowania. Opóźnienie podania i zmniejszenie dawki lapatynibu. Należy przerwać stosowanie lapatynibu, jeśli wystąpią objawy zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≥3. stopnia (wg NCI CTCAE) lub jeśli LVEF zmniejszy się do poziomu poniżej dolnej granicy przyjętej normy. Można rozpocząć ponowne stosowanie lapatynibu w zmniejszonej dawce (1000 mg/dobę w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy) po upływie co najmniej 2 tyg., pod warunkiem, że wartość LVEF powróciła do normy i u pacjenta nie ma objawów klinicznych zmniejszenia frakcji. Należy przerwać stosowanie lapatynibu w przypadku wystąpienia objawów płucnych ≥3. stopnia (wg NCI CTCAE), biegunki stopnia 3. według klasyfikacji NCI CTCAE lub stopnia 1. lub 2. z cechami powikłań (umiarkowane lub ciężkie skurcze w jamie brzusznej, nudności lub wymioty stopnia 2. lub wyższego według klasyfikacji NCI CTCAE, obniżony stan sprawności, gorączka, posocznica, neutropenia, krew w stolcu lub odwodnienie). Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lapatynibu w przypadku wystąpienia innych objawów toksyczności ≥2. stopnia (wg NCI CTCAE). Ponowne stosowanie można rozpocząć, kiedy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia ≤1., stosując dawkę 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1500 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy. Jeśli objawy toksyczności pojawiają się ponownie należy zastosować lapatynib w mniejszej dawce (1000 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy). Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek; brak doświadczenia ze stosowaniem lapatynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększoną ekspozycję na lapatynib, jednak nie ma wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących modyfikacji dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące stosowania preparatu w skojarzeniu z kapecytabiną u osób w wieku ≥65 lat są ograniczone. Nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego lapatynibem z letrozolem u pacjentek ≥65 lat w porównaniu do pacjentek w wieku <65 lat. Sposób podania. Dawki dobowej lapatynibu nie należy dzielić. Tabletki należy przyjmować co najmniej 1 h przed posiłkiem lub co najmniej 1 h po posiłku, zawsze o stałej porze względem posiłku. W przypadku pominięcia dawki nie należy jej uzupełniać, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 250 mg lapatynibu w postaci jednowodnego ditozylanu.

Działanie

Lapatynib jest inhibitorem wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej obydwu receptorów EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) z powolnym wskaźnikiem uwalniania receptorów (T_0,5 ≥300 min). Hamuje wzrost komórek kontrolowany przez receptory ErbB w badaniach in vitro i w różnych modelach zwierzęcych. Lapatynib zachowywał znaczącą aktywność wobec linii komórkowych raka piersi wyselekcjonowanych ze względu na ich długotrwały wzrost in vitro w medium zawierającym trastuzumab. Dane wykazały, że w niektórych sytuacjach klinicznych zastosowanie lapatynibu jest mniej skuteczne niż terapii schematami leczenia opartymi na trastuzumabie; efekt ten jest szczególnie wyrażony u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni trastuzumabem. Całkowita biodostępność lapatynibu po podaniu doustnym jest nieznana, ale jest niepełna i zmienna (około 70% współczynnik zmienności w AUC). Stężenia we krwi pojawiają się z medianą czasu opóźnienia 0,25 h (zakres od 0 do 1,5 h). C_max lapatynibu osiągane jest około 4 h po podaniu. Systemowa ekspozycja leku zwiększa się, gdy jest on podawany z posiłkiem. Lapatynib wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4 i CYP3A5, z małym udziałem CYP2C19 i CYP2C8. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 6-7 dni, co wskazuje na efektywny T_0,5 wynoszący 24 h. Lapatynib i jego metabolity są wydalane głównie z kałem. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na lek jest zwiększona (AUC lapatynibu po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg zwiększyło się o około 56% i 85% odpowiednio w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby).

Interakcje

Silne inhibitory CYP3A4 (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon) zwiększają ekspozycję na lapatynib - należy unikać jednoczesnego stosowania. Ostrożnie stosować z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, uważnie obserwować czy nie występują kliniczne objawy niepożądane. Substancje indukujące CYP3A4 (np. (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca) zmniejszają ekspozycję na lapatynib - należy unikać jednoczesnego stosowania. Lapatynib jest substratem dla białek transportowych Pgp i BCRP - inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna, erytromycyna) i induktory (ryfampicyna, ziele dziurawca) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i (lub) dystrybucję lapatynibu. Substancje zwiększające pH soku żołądkowego mogą zmniejszyć rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu - należy unikać jednoczesnego stosowania. Lapatynib hamuje in vitro CYP3A4 i CYP2C8 - należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i doustnie podawanych leków z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 (np. midazolam, cyzapryd, pimozyd, chinidyna) lub leków z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP2C8 (np. repaglinid). Podczas skojarzonego stosowania z podawanym dożylnie paklitakselem zwiększa się ekspozycja na paklitaksel o 23% z powodu hamowania przez lapatynib CYP2C8 i (lub) Pgp; obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości biegunki oraz neutropenii - zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania lapatynibu i paklitakselu. Skojarzone stosowanie lapatynibu z podawanym dożylnie docetakselem nie wpływa w znaczący sposób na AUC oraz C_max obu leków, jednak zwiększa się częstość występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Podczas leczenia skojarzonego z irynotekanem (jako element schematu FOLFIRI) obserwowano zwiększenie AUC aktywnego metabolitu irynotekanu o około 40%- w przypadku skojarzonego stosowania lapatynibu i irynotekanu należy dokładnie monitorować występowanie działań niepożądanych i rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu. Lapatynib hamuje in vitro białka transportowe Pgp, BCRP i OATP1B1 i może wpływać na farmakokinetykę substratów Pgp (np. digoksyna), BCRP (np. topotekan) i OATP1B1 (np. rozuwastatyna). Skojarzone stosowanie lapatynibu z doustnie podawaną digoksyną związane jest z blisko 80% zwiększeniem AUC digoksyny. Należy zachować ostrożność, kiedy lapatynib stosowany jest jednocześnie z lekami z małym indeksem terapeutycznym, będącymi substratami dla Pgp i należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu dla Pgp. Farmakokinetyka trastuzumabu, kapecytabiny (w tym metabolitów kapecytabiny), letrozolu i lapatynibu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania. Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 i zwiększać biodostępność lapatynibu - podczas terapii preparatem należy unikać picia soku grejpfrutowego. Pokarm zwiększa AUC lapatynibu (ok. 3 razy w przypadku pokarmu o małej zawartości tłuszczu i ok. 4 razy w przypadku pokarmu o dużej zawartości tłuszczu).

Środki ostrożności

Kardiotoksyczność. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy kontrolować czynność serca, w tym LVEF oraz długość odstępu QT. Nie oceniano stosowania lapatynibu u pacjentów z objawową niewydolnością krążenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami, które mogą pogarszać czynność lewej komory oraz u pacjentów stosujących leki o działaniu kardiotoksycznym. Ostrożnie stosować u pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (w tym u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią i zespołem wrodzonego odstępu QT oraz przyjmujących leki, mogące powodować wydłużenie odstępu QT); przed rozpoczęciem leczenia lapatynibem należy skorygować hipokaliemię lub hipomagnezemię. Pacjentów przyjmujących lapatynib należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności płucnej (duszność, kaszel, gorączka); u pacjentów, u których wystąpią objawy ≥3. stopnia wg NCI CTCAE należy przerwać terapię preparatem. Należy monitorować czynność wątroby (aktywność AspAT, AlAT, stężenie bilirubiny i fosfatazy zasadowej we krwi) przed rozpoczęciem leczenia oraz w miesięcznych odstępach czasu w trakcie terapii lub tak często, jak jest to klinicznie wskazane. Jeśli wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy odstawić lapatynib i nie stosować go ponownie. U pacjentów będących nosicielami alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 występuje zwiększone ryzyko hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem lapatynibu. Nosicielstwo alleli HLA zwiększających ryzyko hepatotoksyczności jest częste (15 do 25%) w populacjach kaukaskiej, azjatyckiej, afrykańskiej i latynoskiej, ale rzadsze (1%) w populacji japońskiej. Lapatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ostrożnie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania biegunki. Istotne jest wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych w celu opanowania biegunki. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów oraz przerwanie lub zaprzestanie leczenia lapatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie jego trwania należy oceniać stan skóry pacjenta; w przypadku wystąpienia reakcji skórnej należy zalecić pacjentom unikanie ekspozycji na światło słoneczne oraz stosowanie kremów z filtrem przeciwsłonecznym SPF ≥30 oraz należy dokonywać badania całego ciała w trakcie każdej wizyty, aż do upływu miesiąca po ustąpieniu objawów; pacjentów z rozległymi lub nieustępującymi reakcjami skórnymi należy skierować na konsultację dermatologiczną. Podczas leczenia lapatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących lub hamujących CYP3A4, leków będących substratami CYP3A4 lub CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym, preparatów zwiększających pH soku żołądkowego oraz picia soku grejpfrutowego. Preparat nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl. powl., to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

Nie stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję i unikać zajścia w ciąże w trakcie leczenia lapatynibem oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki leku. Należy przerwać karmienie piersią u kobiet stosujących lek oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki lapatynibu.

Działania niepożądane

Następujące objawy niepożądane zostały zgłoszone jako mające związek przyczynowy ze stosowaniem lapatynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z kapecytabiną, trastuzumabem lub letrozolem. Bardzo często: anoreksja, biegunka (która może prowadzić do odwodnienia), nudności, wymioty, wysypka (w tym Dermatitis acneiformis), zmęczenie. Często: zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność, zaburzenia paznokci (w tym zanokcica, szczeliny skóry). Niezbyt często: śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc. Rzadko; reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaktyczne. Częstość nieznana: ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. W skojarzeniu z kapecytabiną - bardzo często: bezsenność, dyspepsja, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia, ból brzucha, suchość skóry, zespół dłoniowo-podeszwowy, bóle kończyn, ból pleców, zapalenie błon śluzowych; często: ból głowy. W skojarzeniu z letrozolem - bardzo często: ból głowy, uderzenia gorąca, krwawienie z nosa, kaszel, duszność, suchość skóry, łysienie, świąd, bóle kończyn, pleców, stawów, astenia; często: zaparcia. Odnotowano także niewielkie, zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc, które może być wywoływane przez lapatynib oraz kilka przypadków ostrej niewydolności nerek w następstwie ciężkiego odwodnienia w przebiegu biegunki. Zmniejszenie LVEF może być znaczne i może prowadzić do niewydolności krążenia; istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, jednak związek przyczynowo-skutkowy zgonu z leczeniem lapatynibem nie jest pewny. Toksyczność płucna może być ciężka i prowadzić do niewydolności oddechowej; istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, jednak ich związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem lapatynibem nie jest pewny. Hepatotoksyczność występująca podczas leczenia lapatynibem w rzadkich przypadkach prowadziła do zgonu.

Pozostałe informacje

Lek nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.