Cyclophosphamide Sandoz - baza leków

Wskazania

Zależnie od wskazania cyklofosfamid może być stosowany w monoterapii lub razem z innymi chemioterapeutykami. Lek jest wskazany do stosowania u osób dorosłych oraz dzieci >5 lat w leczeniu: przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL); ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL); kondycjonującym, poprzedzającym przeszczepienie szpiku kostnego w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki szpikowej w połączeniu z napromienianiem całego ciała lub z busulfanem; chłoniaka Hodgkina, chłoniaka nieziarniczego i szpiczaka mnogiego; raka jajnika z przerzutami i raka piersi; uzupełniającym raka piersi; mięsaka Ewinga; drobnokomórkowego raka płuca; zaawansowanego lub tworzącego przerzuty nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma); zagrażających życiu chorób autoimmunologicznych: postępujących postaci toczniowego zapalenia nerek i ziarniniakowatości Wegenera.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na cyklofosfamid, którykolwiek z jego metabolitów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostre zakażenie. Aplazja szpiku lub zahamowanie czynności szpiku przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenie dróg moczowych. Ostre zmiany w obrębie urotelium w wyniku chemioterapii cytotoksycznej lub radioterapii. Utrudnienie odpływu moczu. Karmienie piersią. Cyklofosfamidu nie należy stosować w leczeniu chorób nienowotworowych, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia, gdy konieczne jest zahamowanie czynności układu odpornościowego. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku poniżej 5 lat, ze względu na zawartość substancji pomocniczych: etanolu i glikolu propylenowego, które są toksyczne ze względu na ograniczone możliwości metaboliczne w tej grupie wiekowej.

Dawkowanie

Dożylnie. Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Cyklofosfamid należy podawać wyłącznie w miejscach, gdzie dostępne są urządzenia umożliwiające regularne monitorowanie wskaźników klinicznych, biochemicznych i hematologicznych zarówno przed, jak i w trakcie oraz po podaniu, pod nadzorem specjalisty onkologa. Dawkę należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki oraz czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i czynności narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (w szczególności kontroli komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami o podobnej toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między kolejnymi cyklami leczenia. Można rozważyć zastosowanie czynników pobudzających hematopoezę (czynniki wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego i (lub) ułatwienia dostarczenia przeznaczonej dawki. W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe, przed, w trakcie i niezwłocznie po podaniu leku należy podać pacjentowi, doustnie lub w infuzji, odpowiednią ilość płynów w celu wymuszenia diurezy. Dlatego lek podawać rano. Decyzja o zastosowaniu cyklofosfamidu zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi schematów leczenia należy do lekarza. Niżej podane dawki można traktować jako ogólne wytyczne. Nowotwory hematologiczne i guzy lite. a) leczenie ciągłe (codzienne): 3-6 mg/kg mc. (=120-240 mg/m² pc.) we wstrzyknięciu dożylnym; b) leczenie przerywane: 10-15 mg/kg mc. (=400-600 mg/m² pc.) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach od 2 do 5 dni; c) leczenie przerywane z zastosowaniem dużej dawki: 20-40 mg/kg mc. (=800-1600 mg/m² pc.) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach 21 do 28 dni. Przygotowanie do przeszczepienia szpiku. 60 mg/kg mc. przez 2 dni lub 50 mg/kg mc. przez 4 dni we wstrzyknięciu dożylnym. Jeśli stosowany jest schemat leczenia obejmujący busulfan i cyklofosfamid (Bu/Cy), pierwszą dawkę cyklofosfamidu należy podać nie wcześniej niż po 24 h od podania ostatniej dawki busulfanu. Choroby autoimmunologiczne. 500-1000 mg/m² pc. na miesiąc. Modyfikacja dawki ze względu na mielosupresję. Podczas stosowania cyklofosfamidu należy regularnie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Jeśli wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku, należy w razie konieczności dostosować dawkę: liczba leukocytów >4000/µl, liczba płytek krwi >100 000/µl - 100% planowej dawki; liczba leukocytów 2500-4000/µl, liczba płytek krwi 50 000-100 000/µl - 50% planowej dawki; liczba leukocytów <2500/µl, liczba płytek krwi <50 000/µl - nie podawać do czasu powrotu wartości do normy lub podejmować decyzję indywidualnie dla każdego pacjenta. W leczeniu skojarzonym może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki. Zaleca się również systematyczne kontrolowanie osadu moczu, w kierunku obecności erytrocytów. Szczególne grupy pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. To z kolei może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem, i powinno być brane pod uwagę podczas ustalania dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stosować zmniejszoną dawkę. Jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi od 3,1 do 5 mg/100 ml (=0,053-0,086 mmol/l), zaleca się zmniejszenie dawki o 25%. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie przez nerki może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. To w konsekwencji może spowodować zwiększenie jego toksyczności i powinno być brane pod uwagę podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów. Jeśli przesączanie kłębuszkowe wynosi mniej niż 10 ml/min, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. Cyklofosfamid i jego metabolity można usunąć metodą dializy, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć utrzymanie stałych odstępów pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a dializą. U pacjentów w podeszłym wieku przy ustalaniu monitorowania działań toksycznych i konieczności dostosowania dawki należy uwzględnić występujące częściej zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów i współistniejące choroby lub inne stosowane leki. Lek jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 5 lat ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa substancji pomocniczych. Cyklofosfamid był stosowany u dzieci. Profil bezpieczeństwa stosowania cyklofosfamidu u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych jest podobny. Sposób podania. Cyklofosfamid jest nieaktywny do czasu uczynnienia przez enzymy wątrobowe. Jednak podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, zaleca się, aby lek przygotowywany był przez wyszkolony personel medyczny, w przeznaczonym do tego miejscu. Osoby przygotowujące lek powinny nosić rękawiczki ochronne. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia kontaktu leku z oczami. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny mieć bezpośredniego kontaktu z lekiem. Objętość rozpuszczalnika wymagana do rozcieńczenia leku zależy od drogi podania. Jeśli lek będzie stosowany w infuzji dożylnej, koncentrat o stężeniu 100 mg/ml należy rozcieńczyć odpowiednią objętością jednego z następujących rozcieńczalników: roztwór NaCl o stężeniu 0,9%, roztwór NaCl o stężeniu 0,45%, roztwór dekstrozy o stężeniu 5%, roztwór zawierający dekstrozę w stężeniu 5% i NaCl w stężeniu 0,9%. Jeśli lek będzie stosowany w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym, koncentrat o stężeniu 100 mg/ml należy rozcieńczyć do stężenia 20 mg/ml odpowiednią objętością jednego z następujących rozcieńczalników: roztwór NaCl o stężeniu 0,9%, roztwór NaCl sodu o stężeniu 0,45%, roztwór dekstrozy o stężeniu 5%, roztwór zawierający dekstrozę w stężeniu 5% i NaCl w stężeniu 0,9%. Preparat odtworzony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. Preferowanym sposobem podania dożylnego jest infuzja. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, które wydają się być zależne od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, odczucie pieczenia skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w powolnym wstrzyknięciu lub powolnej infuzji. Czas trwania infuzji (od 30 min do 2 h) należy dostosować do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik.

Skład

1 ml zawiera 100 mg cyklofosfamidu w postaci cyklofosfamidu jednowodnego. Preparat zawiera etanol (585 mg/ml) i glikol propylenowy (192 mg/ml).

Działanie

Lek przeciwnowotworowy. Lek alkilujący, analog iperytu azotowego. Wykazano cytotoksyczne działanie cyklofosfamidu w wielu typach nowotworów. Lek wpływa prawdopodobnie na fazę G2 lub S cyklu komórkowego. Nie wykazano jeszcze, czy działanie cytotoksyczne zależy wyłącznie od alkilacji DNA, czy udział biorą również inne mechanizmy, takie jak hamowanie procesów prowadzących do zmian w obrębie chromatyny lub hamowanie polimeraz DNA. Metabolit akroleina nie ma działania przeciwnowotworowego, ale odpowiada za niepożądane działanie urotoksyczne. Podstawą immunosupresyjnego działania cyklofosfamidu jest hamowanie komórek B i limfocytów CD4+ oraz w mniejszym stopniu limfocytów CD8+. Ponadto zakłada się, że cyklofosfamid ma hamujący wpływ na supresor, który reguluje klasę przeciwciał IgG2. Nie można wykluczyć istnienia krzyżowej oporności, zwłaszcza ze strukturalnie pokrewnymi lekami cytotoksycznymi, takimi jak ifosfamid oraz z innymi lekami alkilującymi. Cyklofosfamid podawany jest w postaci nieaktywnego proleku, który podlega aktywacji w wątrobie. Po podaniu pozajelitowym cyklofosfamid jest wchłaniany szybko i niemal całkowicie. Mniej niż 20% cyklofosfamidu wiąże się z białkami osocza. Wiązanie metabolitów jest większe, ale nie przekracza 70%. Nie wiadomo, w jakim stopniu czynne metabolity wiążą się z białkami. Obecność cyklofosfamidu stwierdza się w płynie mózgowo-rdzeniowym i mleku kobiecym. Cyklofosfamid i jego metabolity mogą przenikać przez barierę łożyskową. Cyklofosfamid podlega aktywacji w wątrobie w fazie I metabolizmu przy udziale enzymów układu cytochromu P450 (CYP) do czynnych metabolitów: 4-hydroksycyklofosfamidu i aldofosfamidu (postać tautomeryczna 4-hydroksycyklofosfamidu). W bioaktywacji cyklofosfamidu uczestniczą różne izoenzymy CYP, w tym CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, z których 2B6 wykazuje największą aktywność 4-hydroksylazy. W zniesieniu działania toksycznego uczestniczą głównie S-transferaza glutationu (GSTA1, GSTP1) i dehydrogenaza alkoholowa (ALDH1, ALDH3). W ciągu 2-4 h od podania (dożylnego, doustnego) czynne metabolity osiągają w osoczu C_max, które następnie szybko się zmniejsza. T_0,5 cyklofosfamidu w osoczu u dorosłych i u dzieci wynosi ok. 4-8 h. T_0,5 czynnych metabolitów w osoczu nie jest znany. Cyklofosfamid i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki.

Interakcje

Cyklofosfamid jest nieaktywny, ale metabolizowany jest w wątrobie, głównie z udziałem CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, do dwóch czynnych metabolitów. Planowane jednoczesne lub następcze podawanie cyklofosfamidu i innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. U pacjentów otrzymujących złożone leczenie należy ściśle kontrolować występowanie objawów działania toksycznego, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjentów leczonych cyklofosfamidem i lekami, które zmniejszają jego aktywację, należy kontrolować czy nie występują oznaki zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i czy nie jest konieczne dostosowanie dawki. Interakcje wpływające niekorzystnie na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów. Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić jego skuteczność. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu należą: aprepitant; bupropion; busulfan (u pacjentów otrzymujących duże dawki cyklofosfamidu przed upływem 24 h od podania dużych dawek busulfanu notowano zmniejszoną eliminację cyklofosfamidu i wydłużenie jego T_0,5, podczas jednoczesnego stosowania zgłaszano zwiększenie częstości choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błon śluzowych); cyprofloksacyna (podawana przed leczeniem cyklofosfamidem w celu kondycjonowania przed przeszczepieniem szpiku kostnego może spowodować regresję choroby zasadniczej); chloramfenikol; azolowe leki przeciwgrzybicze - flukonazol, itrakonazol (leki te hamują aktywność enzymów cytochromu P450 -po jednoczesnym zastosowaniu cyklofosfamidu i itrakonazolu odnotowano zwiększoną ilość toksycznych produktów degradacji cyklofosfamidu); inhibitory CYP2B6 i CYP3A4 - newirapina, rytonawir (jednoczesne stosowanie może zmniejszać skuteczność cyklofosfamidu); prasugrel; sulfonamidy, np. sulfadiazyna, sulfametoksazol i sulfapirydyna; tiotepa (podawana 1 h przed podaniem cyklofosfamidu podczas chemioterapii z zastosowaniem dużych dawek powodowała silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu); ondansetron (zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie AUC dla cyklofosfamidu; inhibitory CYP3A4 - grejpfrut owoc lub sok (jednoczesne stosowanie może zmniejszyć skuteczność lub zwiększyć toksyczność cyklofosfamidu); induktory CYP3A4  - ryfampicyna, ziele dziurawca (jednoczesne stosowanie może zmniejszyć skuteczność lub zwiększyć toksyczność cyklofosfamidu). Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może spowodować: allopurynol (zgłaszano nasilenie supresji szpiku kostnego); azatiopryna (zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby)); wodzian chloralu; cymetydyna; disulfiram; aldehyd glicerynowy; inhibitory proteaz ( jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów, u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), zastosowanie inhibitorów proteazy częściej wiązało się z wystąpieniem zakażeń i neutropenii niż zastosowanie nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), odnotowano zwiększoną częstość występowania zapalenia błon śluzowych podczas leczenia skojarzonego cyklofosfamidem (CDE) i sakwinawirem); induktory aktywności wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych np. enzymy cytochromu P450 ( należy brać pod uwagę możliwość indukcji wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania znanych ich induktorów, tj. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, benzodiazepiny i glikokortykosteroidy); dabrafenib. Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na zastosowanie cyklofosfamidu. Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub sekwencyjnie z innymi lekami o podobnej toksyczności może być przyczyną nasilenia działań toksycznych. Nasilona hematotoksyczność i (lub) immunosupresja mogą wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu i np.: inhibitorów ACE (leukopenia); natalizumabu; paklitakselu (zgłaszano nasilenie hematotoksyczności po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu);  tiazydowych leków moczopędnych np. hydrochlorotiazydu (zgłaszano nasilenie supresji szpiku kostnego); zydowudyny; klozapiny. Zwiększona kardiotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu i np.: antracyklin; mitomycyny; cytarabiny; pentostatyny; napromieniania okolicy serca lub całego ciała w połączeniu ze stosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu; trastuzumabu. Nasilenie działania toksycznego na płuca może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu i np.: amiodaronu; G-CSF, GM-CSF - czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca u pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię, w skład której wchodzi cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF). Zwiększona nefrotoksyczność może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu z takimi lekami, jak: amfoterycyna B; indometacyna (podczas jednoczesnego stosowania z indometacyną notowano ostre zatrucie wodne). Inne interakcje. U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. U pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i (lub) działanie innych leków. Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania warfaryny. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną obserwowano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i utrzymujące się zahamowanie aktywności cholinoesterazy. Podczas jednoczesnego stosowania depolaryzujących leków zwiotczających mięśnie (tj. sukcynylocholina, suksametonium) może wystąpić przedłużony bezdech jako wynik zmniejszonego stężenia pseudocholinoesterazy. Należy uprzedzić anestezjologa, jeśli pacjent otrzymał cyklofosfamid w ciągu 10 dni przed znieczuleniem ogólnym. Istnieją doniesienia o osłabionym wchłanianiu digoksyny i beta-acetylodigoksyny z tabletek podawanych w czasie leczenia cytotoksycznego. Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie, można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi organizmu na szczepionkę. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może wywołać poszczepienne zakażenia. Notowano zaburzenia wchłaniania w jelitach doustnie podawanego werapamilu. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i pochodnych sulfonylomocznika może powodować zmniejszenie stężenia glukozy we krwi.

Środki ostrożności

Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość krzyżowa na inne leki alkilujące. W związku z podawaniem cyklofosfamidu opisywano reakcje anafilaktyczne, również zakończone zgonem. Zgłaszano możliwość nadwrażliwości krzyżowej na inne leki alkilujące. Mielosupresja, zahamowanie czynności układu immunologicznego, zakażenia. Leczenie cyklofosfamidem może być przyczyną zahamowania czynności szpiku kostnego (niedokrwistości, leukopenii, neutropenii i małopłytkowości) i znaczącego zahamowania odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do ciężkich, niekiedy śmiertelnych zakażeń, sepsy i wstrząsu septycznego. Zakażenia zgłaszane podczas stosowania cyklofosfamidu obejmują zapalenie płuc, a także inne zakażenia wywołane przez bakterie, grzyby, wirusy, pierwotniaki i pasożyty. Istnieje możliwość reaktywacji utajonych zakażeń. Uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniaczych i pasożytniczych. Zakażenia występujące podczas leczenia cyklofosfamidem, w tym gorączka neutropeniczna, muszą być odpowiednio leczone. W pewnych przypadkach neutropenii wskazane może być zapobieganie zakażeniom (wg oceny lekarza prowadzącego). W razie gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid należy podawać z zachowaniem należytej ostrożności (lub nie należy go podawać wcale) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją. Wszyscy pacjenci wymagają w trakcie leczenia ścisłej kontroli parametrów hematologicznych. Kontrola ta jest konieczna przed każdym podaniem leku i regularnie podczas leczenia. Częstsze kontrole mogą być konieczne, jeśli liczba leukocytów zmniejszy się do wartości poniżej 3000 komórek/µl. Zaleca się dostosowanie dawki do stopnia mielosupresji. Jeśli nie jest to konieczne, cyklofosfamidu nie należy podawać pacjentom z liczbą leukocytów poniżej 2500 komórek/µl i (lub) liczbą płytek krwi poniżej 50 000 komórek/µl. Zmniejszenie liczby komórek krwi we krwi obwodowej i liczby płytek krwi oraz czas potrzebny do powrotu wartości tych parametrów do normy mogą zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi notuje się zwykle w 1. i 2. tyg. leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność, a liczba krwinek we krwi obwodowej normalizuje się zwykle po upływie ok. 20 dni. U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub należy je przerwać lub zmniejszyć dawkę leku. Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego, zwłaszcza u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących jednocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. Toksyczne działanie na drogi moczowe i nerki. Podczas leczenia cyklofosfamidem opisywano krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematurię. Może również rozwinąć się owrzodzenie i (lub) martwica pęcherza, zwłóknienie i zwężenie pęcherza oraz wtórny nowotwór. Działanie toksyczne na układ moczowy może wymagać przerwania leczenia. Opisywano przypadki toksycznego działania na układ moczowy zakończone zgonem. Działanie toksyczne na drogi moczowe może wystąpić podczas krótkotrwałego i długotrwałego stosowania cyklofosfamidu. Opisywano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu. W razie zwłóknienia, krwawienia lub rozwoju wtórnej zmiany nowotworowej konieczna może być cystektomia. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia albo leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza wywołanego przez cyklofosfamid. Zapalenie pęcherza ma początkowo zwykle podłoże niebakteryjne. Może wystąpić wtórne zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub korekta wszelkich niedrożności dróg moczowych. Należy regularnie oceniać osad moczu pod kątem obecności krwinek czerwonych i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i (lub) nerki. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) znaczne nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacząco zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest, aby pacjenci opróżniali pęcherz w regularnych odstępach czasu. Hematuria ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania cyklofosfamidu, ale może się utrzymywać dłużej. Ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego wymaga zazwyczaj przerwania leczenia cyklofosfamidem. Stosowanie cyklofosfamidu wiązało się również z wystąpieniem nefrotoksyczności, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH. Notowano również przypadki śmiertelne. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca. W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia i tamponada serca, i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem zakończonej zgonem. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Ostre działanie kardiotoksyczne odnotowano po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu wynoszących zaledwie 20 mg/kg mc. Po zastosowaniu schematów leczenia obejmujących cyklofosfamid zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz arytmii komorowych (włącznie ze znacznym wydłużeniem odstępu QT związanym z częstoskurczem komorowym) u pacjentów z innymi objawami kardiotoksyczności lub bez takich objawów. Ryzyko kardiotoksycznego działania cyklofosfamidu może zwiększyć się na przykład w następstwie podawania dużych dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów poddawanych wcześniej napromienianiu okolicy serca i (lub) u pacjentów otrzymujących wcześniej lub jednocześnie inne leki o działaniu kardiotoksycznym. Szczególna ostrożność jest konieczna u pacjentów z czynnikami ryzyka dla kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca. W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem opisywano występowanie stanów zapalnych płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby zarostowej żył płucnych i inne postacie toksycznego działania na płuca. Notowano przypadki toksycznego działania na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej. Chociaż częstość związanych ze stosowaniem cyklofosfamidu działań toksycznych na płuca jest niewielka, to rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią, są złe. Opóźnione wystąpienie stanu zapalnego płuc (ponad 6 mies. od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Stan zapalny płuc może rozwinąć się nawet po upływie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca opisano po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory. Leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko rozwoju raka dróg moczowych, a także ryzyko zmian mielodysplastycznych, częściowo postępujących do ostrych białaczek. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki. W niektórych wypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko raka pęcherza można znacząco zmniejszyć stosując profilaktykę krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby. Zgłaszano przypadki choroby wenookluzyjnej wątroby (VOLD) u pacjentów przyjmujących cyklofosfamid, głównie u pacjentów w schemacie leczenia cytoredukcyjnego w ramach przygotowań do przeszczepu szpiku kostnego w skojarzeniu z napromienianiem całego ciała, busulfanem lub innymi lekami. Po terapii cytoredukcyjnej objawy kliniczne rozwijają się zazwyczaj od 1 do 2 tyg. po przeszczepieniu i charakteryzują się nagłym zwiększeniem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem oraz hiperbilirubinemią i (lub) żółtaczką. Istnieją też doniesienia, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi czas małe, immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD należą: istniejące zaburzenia czynności wątroby, wcześniejsza radioterapia brzucha i niski stopień sprawności pacjenta. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu częstości VOLD, jeśli zachowany jest odstęp co najmniej 24 h między ostatnim podaniem busulfanu a pierwszym podaniem cyklofosfamidu. Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowy proces gojenia się ran. Łysienie. Zgłaszano przypadki wypadania włosów; mogą one występować częściej podczas stosowania większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Można oczekiwać, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu leczenia lub nawet w trakcie leczenia, chociaż mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożywanie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane działaniem cyklofosfamidu. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie poza żyłę. Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek po przypadkowym podaniu produktu leczniczego poza żyłę jest małe. W razie przypadkowego podania cyklofosfamidu poza żyłę należy natychmiast przerwać infuzję, odessać wynaczyniony roztwór cyklofosfamidu, stosując kaniulę umieszczoną w miejscu podania i zastosować inne właściwe środki zaradcze. Następnie obszar należy przepłukać roztworem soli fizjologicznej, i pozwolić ręce lub nodze odpocząć. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie nerkowe może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Konsekwencją może być zwiększona toksyczność, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się z osłabionym działaniem cyklofosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i należy wziąć to pod uwagę przy ustalaniu dawki i interpretacji reakcji pacjenta na wybraną dawkę. Ze względu na porfirogenne działanie cyklofosfamidu należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrą porfirią. Pacjenci po usunięciu nadnerczy. U pacjentów z niewydolnością nadnerczy konieczne może być zastosowanie większej dawki substytucyjnej glikokortykosteroidów w razie narażenia na stres związany z toksycznym działaniem cytostatyków, w tym cyklofosfamidu. Pacjenci z cukrzycą. Zaleca się również ostrożność u pacjentów z cukrzycą, ponieważ cyklofosfamid może wchodzić w interakcje z insuliną i innymi lekami obniżającymi poziom cukru. Pacjenci po niedawno przebytej operacji. Zasadniczo cytostatyków (w tym cyklofosfamidu) nie należy stosować u pacjentów, u których od zabiegu chirurgicznego upłynęło mniej niż 10 dni. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 585 mg alkoholu (etanolu)/ml. Ilość alkoholu w 1 ml leku jest równoważna 15 ml piwa lub 6 ml wina. Alkohol zawarty w preparacie może mieć wpływ na dzieci. Objawami mogą być: uczucie senności i zmiany zachowania. Może również wpływać na ich zdolność koncentracji i aktywność fizyczną. Dawka 60 mg/kg mc. na dobę podana dorosłemu o mc. 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 351 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (BAC) o ok. 58 mg/ 100 ml. Dawka 60 mg/kg mc. na dobę podana dziecku w wieku 5 lat i o mc. 18 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 351 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (BAC) o ok. 58 mg/ 100 ml. Dlatego lek jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Dla porównania, u osoby dorosłej, pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie ok. 50 mg/100 ml. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Lek jest zwykle podawany powoli przez 30 min do 2 h, dlatego działanie alkoholu może być zmniejszone. Alkohol w tym produkcie leczniczym może zmieniać działanie innych leków. Należy zachować ostrożność w przypadku kobiet w ciąży, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, padaczką lub uzależnieniem od alkoholu. Preparat zawiera 192 mg glikolu propylenowego/ml. Z tego powodu leku nie należy stosować u dzieci wieku poniżej 5 lat. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u ludzi lub zwierząt, może on przenikać do płodu i do mleka matki. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.

Ciąża i laktacja

Stosowanie leku w okresie ciąży, zwłaszcza w I trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek możliwych korzyści z leczenia wobec ryzyka dla płodu. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 mies. od jego zakończenia. Mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka w trakcie leczenia i przez 6 mies. od jego zakończenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w I trymestrze ciąży odnotowano wiele ciężkich wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne i toksyczny wpływ na reprodukcję. U dziewcząt otrzymujących cyklofosfamid przed okresem dojrzewania płciowego następuje zazwyczaj prawidłowy rozwój drugorzędowych cech płciowych i występują regularne miesiączki. Dziewczęta, które otrzymywały cyklofosfamid przed okresem dojrzewania płciowego, mogły następnie zachodzić w ciążę. U leczonych cyklofosfamidem dziewcząt z zachowaną czynnością jajników po zakończeniu leczenia, istnieje zwiększone ryzyko przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zakończenie miesiączkowania przed 40. rż.). Cyklofosfamid przenika do mleka ludzkiego i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. Stosowanie cyklofosfamidu jest przeciwwskazane w trakcie karmienia piersią. Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem należy poinformować kobiety i mężczyzn o możliwości kriokonserwacji oocytów i nasienia. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopcow leczonych w okresie dojrzewania płciowego. U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia. Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem kobiety i mężczyźni powinni zostać poinformowani o możliwości przechowywania i zachowania wartościowych komórek jajowych lub plemników pobranych przed leczeniem.

Działania niepożądane

Bardzo często: mielosupresja (objawiające się niewydolnością szpiku kostnego, pancytopenią, neutropenią, agranulocytozą, granulocytopenią, małopłytkowością (z krwawieniami), leukopenią i niedokrwistością), leukopenia, neutropenia, immunosupresja, łysienie, zapalenie pęcherza moczowego, mikrohematuria, gorączka. Często: zakażenia (zwiększone ryzyko wystąpienia i ciężkiego przebiegu zapaleń płuc (również zakończonych zgonem), innych zakażeń wywołanych przez bakterie, grzyby, wirusy, pierwotniaki i pasożyty; uczynnienie utajonych zakażeń, w tym wirusowego zapalenia wątroby, gruźlicy, zakażenia wywołanego przez wirusy JC z PML (również zakończoną zgonem), pneumocystozy (Pneumocystis jiroveci), półpaśca, węgorzycy (Strongyloides), sepsy i wstrząsu septycznego (również zakończonego zgonem)), gorączka neutropeniczna, zapalenie błon śluzowych, nieprawidłowa czynność wątroby, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, makrohematuria, upośledzenie spermatogenezy, dreszcze, astenia, złe samopoczucie. Niezbyt często: zapalenie płuc (również przypadki zakończone zgonem), sepsa, małopłytkowość, niedokrwistość, reakcja anafilaktyczna/anafilaktoidalna, reakcja nadwrażliwości, anoreksja, neuropatia obwodowa, polineuropatia, neuralgia, głuchota, kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, tachykardia, nagłe zaczerwienie skóry (zwłaszcza twarzy), zaburzenie owulacji (rzadko nieodwracalne), zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, zmiany w zapisie EKG, zwiększenie masy ciała. Rzadko: ostra białaczka (w tym ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa), zespół mielodysplastyczny, nowotwory wtórne, rak pęcherza moczowego, rak moczowodu, zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH), odwodnienie, drgawki, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, arytmia komorowa, arytmia nadkomorowa, krwotok, zapalenie wątroby, wysypka, zapalenie skóry, odbarwienie paznokci, odbarwienie skóry (dłoni i pięt), brak miesiączki, azoospermia/aspermia, oligospermia, ból w klatce piersiowej. Bardzo rzadko: zespół lizy guza, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zespół hemolityczno-mocznicowy, wstrząs anafilaktyczny, hiponatremia, stan splątania, dysgeuzja, hipogeuzja, parestezje, zapalenie spojówek, obrzęk oka (obserwowany w związku z reakcją alergiczną), migotanie komór, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, migotanie przedsionków, choroba zakrzepowo-zatorowa, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc, obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, duszność, niedotlenienie, kaszel, krwotoczne zapalenie jelit, ostre zapalenie trzustki, wodobrzusze, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, choroba wenookluzyjna wątroby, hepatomegalia, żółtaczka, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, rumień popromienny, świąd (w tym świąd na skutek zapalenia), rabdomioliza, skurcze, krwotok podcewkowy, obrzęk ściany pęcherza moczowego, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, martwica kanalików nerkowych, ból głowy, niewydolność wielonarządowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia/infuzji (zakrzep, martwica, zapalenie żyły, stan zapalny, ból, obrzęk, rumień), zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (VEF). Częstość nieznana: chłoniak nieziarniczy, mięsak, rak nerkowokomórkowy, rak miedniczki nerkowej, rak tarczycy, agranulocytoza, limfopenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zmniejszone stężenie glukozy we krwi, neurotoksyczność (w postaci mielopatii, neuropatii obwodowej, polineuropatii, nerwobólu, zaburzeń czucia, niedoczulicy, parestezji, drżenia, zaburzeń smaku, zmniejszonego odczuwania smaku, zaburzeń węchu), zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (objawiający się bólem głowy, zmianami funkcji umysłowych, drgawkami i zaburzeniami widzenia od niewyraźnego widzenia do utraty wzroku), encefalopatia, nasilone łzawienie, szumy uszne, tachykardia komorowa, wstrząs kardiogenny, wysięk osierdziowy, bradykardia, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zatorowość płucna, zakrzepica żylna, zapalenie naczyń krwionośnych, niedokrwienie obwodowe, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból jamy ustnej i gardła, wyciek z nosa, kichanie, choroba zarostowa żył płucnych, zarostowe zapalenie oskrzelików, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, ból brzucha, zapalenie ślinianki przyusznej, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie kątnicy, zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita, cholestatyczne zapalenie wątroby, hepatotoksyczność (niewydolność wątroby, encefalopatia wątrobowa, wodobrzusze, powiększenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa, GGT), rumień wielopostaciowy, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (zespół ręka-stopa), pokrzywka, rumień, obrzęk twarzy, nadmierna potliwość, skleroderma, kurcze mięśni, mialgia, ból stawów, zaburzenie czynności kanalików nerkowych, nefropatia toksyczna, krwotoczne zapalenie moczowodów, przykurcz pęcherza moczowego, moczówka prosta nerkopochodna, atypowe komórki nabłonkowe pęcherza moczowego, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi, przedwczesny poród, niepłodność, niewydolność jajników, rzadkie miesiączkowanie, zanik jąder, zgon wewnątrzmaciczny, wada rozwojowa płodu, opóźnienie wzrostu płodu, toksyczny wpływ na płód, działanie rakotwórcze na potomstwo, zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych, zmniejszone stężenie estrogenu we krwi, zwiększone stężenie gonadotropin we krwi. Niektóre powikłania, tj. choroba zakrzepowo-zatorowa, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i zespół hemolityczno-mocznicowy, mogą występować jako wynik choroby podstawowej, ale chemioterapia z zastosowaniem cyklofosfamidu może zwiększyć ich częstość.

Pozostałe informacje

U pacjentów leczonych cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (w tym nudności, wymioty, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek zawiera substancję pomocniczą etanol (alkohol). Ilość alkoholu w tym leku może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Decyzję o tym, czy pacjent może prowadzić lub obsługiwać maszyny należy podejmować indywidualnie.