8.10.2018 / hematoonkologia.pl / Aktualności

Nowy kierownik Katedry i Kliniki Hematologii UJ CM oraz Oddziału Klinicznego Hematologii SU

28 września 2018 r. był szczególnym dniem w historii Katedry i Kliniki Hematologii UJ CM i Oddziału Klinicznego Hematologii SU w Krakowie.

Pracownicy Kliniki uroczyście żegnali odchodzącego na emeryturę profesora Aleksandra Skotnickiego, po ponad 40-latach pracy i 25-latach na stanowisku kierowniczym krakowskiego ośrodka.

Profesor Skotnicki przekazał obowiązki kierownika Katedry i Kliniki Hematologii UJ CM panu prof. dr hab. n. med. Wojciechowi Jurczakowi, natomiast stanowisko kierownika Oddziału Klinicznego Hematologii SU zostało powierzone dr hab. n. med. Arturowi Jurczyszynowi.

Z tej okazji przypominamy rozmowę profesora Skotnickiego z Ewą Biernacką.



HEMATOONKOLOGIA.PL: Jest Pan profesorem zwyczajnym UJ, naukowcem o wielkim dorobku. Jako kierownik Katedry Hematologii CMUJ i ordynator Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie stworzył Pan nowoczesny ośrodek referencyjny z akredytacją europejską leczenia nowotworowych chorób krwi i transplantacji szpiku, o wysokiej randze w zakresie diagnostyki cytogenetycznej i molekularnej, z największą w Polsce liczbą chorych z CML objętych terapią celowaną inhibitorami kinazy tyrozynowej I i II generacji. Czy moglibyśmy omówić Pana dokonania?

Prof. Aleksander Skotnicki: Mówienie o sobie jest zawsze krępujące. Wolałbym przedstawić myśli wieloletniego profesora hematologii UJ, podzielić się przemyśleniami natury ogólnej - m.in. z lekarzami pierwszego kontaktu - na temat zmiany profilu hematologii, formalnie będącej dziś częścią onkologii, czy kierunku rozwoju nowych terapii.

A Pana Profesora wkład w rozwój onkohematologii będzie w tle tej historii...

Nawet lekarzom brakuje wiedzy, czym są pierwotne, a czym wtórne choroby krwi. Codziennie blisko 3/4 z ok. 120 pacjentów w Klinice Onkohematologii szuka pomocy w leczeniu zaburzeń z niedoboru żelaza. Hematologia zaś zajmuje się przede wszystkim pierwotnymi chorobami szpiku: zaburzeniami krwiotwórczych komórek macierzystych, których brak dojrzewania i patologiczne niekontrolowane namnażanie niszczy prawidłowy szpik.

"Prawdziwa" hematologia to onkohematologia...

Rozpoznanie ostrej białaczki 40 lat temu było wyrokiem śmierci. Presja tragizmu tej wąskiej specjalności onkologii była ogromna. Dziś na „urodzinach” urządzanych co roku chorym po transplantacji szpiku około ok. 300 osób w pełni sił zaświadcza swą obecnością o postępie, jaki dokonał się w onkohematologii. Przybyli do kliniki"na ostatnich nogach" lub na noszach, dziś skończyli studia, wrócili do zawodu.

Czy wobec tego stało się faktem motto prof. Juliana Aleksandrowicza, którego jest pan uczniem: „Nie ma nieuleczalnie chorych”?

Profesor był prekursorem współczesnej skuteczności leczenia. Wierzył, że każdemu choremu można pomóc, choćby będąc z nim, gdy odchodzi. Ale w jego czasach te słowa były raczej intelektualną prowokacją. Dziś nasza klinika nie jest już "umieralnią", jak ją nazywano, gdy zaczynałem pracować. Śmierć gości tu incydentalnie.

Onkohematologia to najtrudniejsza dziedzina onkologii...

Tak, to prawda. Białaczka stanowi "tylko" 2 proc. chorób nowotworowych, ale w chwili rozpoznania jest już rozsianym procesem nowotworowym, bezpośrednio zagrażającym życiu w następstwie niewydolności szpiku czy niewydolności wielonarządowej. Bywa, że chory jedzie na konsultację do Krakowa i umiera po drodze czy w przychodni, oczekując na wynik badania. Rozpoznajemy nie tylko proces nowotworowy, ale też całkowitą lub prawie całkowitą niewydolność układu krwiotwórczego, brak płytek krwi z następową skazą krwotoczną, zagrożenie wstrząsem septycznym z powodu braku granulocytów, jedną lub kilka infekcji oportunistycznych na skutek głębokiego niedoboru immunologicznego oraz hipoksję tkankową - ciężkie niedotlenienie tkanek i narządów w związku z anemizacją.

Proces nie przebiega liniowo, żeby można go było uchwycić wcześniej?

Ostra białaczka przez pewien czas nie daje ani objawów klinicznych, ani nie stwierdza się gorszych wyników laboratoryjnych. Gdy pacjent idzie do lekarza z powodu wysokiej gorączki, objawów infekcji, osłabienia, krwawienia z nosa, dróg rodnych czy z przewodu pokarmowego, siniaczenia lub drobnych wylewów podskórnych, ma już w organizmie 1012 komórek nowotworowych. Dopiero tak masywny klon nowotworowy daje objawy w postaci małopłytkowej skazy krwotocznej, infekcji z powodu agranulocytozy czy ciężkiego niedotlenienia. Chory ma często leukocytozę 100 000/ul, komórki nowotworowe naciekają narządy miąższowe, naczynia itd. Śmierć następuje na skutek niewydolności krwiotworzenia. Brak objawów klinicznych na początku choroby wynika z fizjologii układu krwiotwórczego. Składa się on w 50 proc. z komórek tłuszczowych, co pozostawia "dużo miejsca" na klon nowotworowy. Dopiero gdy ten rozrasta się, daje depresję prawidłowego krwiotworzenia z jego niewydolnością i objawami chorobowymi, a we krwi krąży już około kilograma komórek nowotworowych.

W jakiej mierze dziś w ostrej białaczce medycyna pisze szczęśliwsze zakończenia?

Mimo ciężkiego stanu w chwili rozpoznania, za pomocą polichemioterapii z użyciem leków cytostatycznych wywołujemy u chorego remisje: kliniczną (ustąpienie objawów) i laboratoryjną (normalizacja obrazu morfologii: liczby płytek, granulocytów i erytrocytów). Nie osiągamy remisji biologicznej (likwidacja klonu nowotworowego). Bez dalszego leczenia choroba nawróci. Wzmacniamy więc indukcję remisji w postaci 2 - 3 cykli konsolidacji, i podtrzymujemy ją, przedłużając życie choremu do 3-4 lat, a nie jak dawniej o kilka tygodni, po których większość chorych ginęła. Jako jednemu z pierwszych na świecie rozwiązanie tego problemu przyszło do głowy prof. Aleksandrowiczowi. W 1958 r. u pacjentki z przewlekłą białaczką szpikową w okresie zaniku (aplazji) szpiku, po uprzednim leczeniu, przeprowadził infuzję zdrowego szpiku (mieloterapię) od jej bliźniaczej siostry, osiągając wyraźną, choć krótkotrwałą poprawę stanu klinicznego i parametrów hematologicznych. Dzisiaj, by nie dopuścić do rozwoju oporności na leczenie, po indukcji remisji rutynowo stosujemy wysokodawkowane leczenie likwidujące klon nowotworowy. By chory je przeżył, podajemy mu potencjał krwiotwórczy - jego własne komórki krwiotwórcze w układzie autologicznym albo od zgodnego dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego w układzie autologicznym. Transplantacje szpiku w ostrych białaczkach zwiększyły przeżywalność z kilkunastu do 70 proc. Rocznie nasz ośrodek przeszczepowy - stworzony 15 lat temu z własnej inicjatywy, przy ogromnych trudnościach, w 150-letnim budynku - wykonuje ok. 80 transplantacji. Większość kwalifikowanych przez nas chorych, kierowanych do nas z Polski południowo-wschodniej, żyje 10-20 lat po przeszczepie. W pełni wyleczeni, nie wymagają leczenia podtrzymującego. W Polsce wykonuje się rocznie około 1 000 przeszczepów szpiku. Wciąż za mało w stosunku do potrzeb.

Onkohematologia zajmuje się też chorobami rozrostowymi układu limfatycznego - chłoniakami: szpiczakiem plazmocytowym, chłoniakami nieziarniczymi, chłoniakiem Hodgkina i, najczęstszą, przewlekłą białaczką limfatyczną, charakteryzującymi się odrębną specyfiką...

Ostatnie lata przyniosły poprawę ich leczenia. Dawniej jako czynniki hamujące rozrost limfoidalny stosowaliśmy nie w pełni skuteczne i o wielu działaniach ubocznych sterydy kory nadnerczy. Później leki cytostatyczne, w wielu przypadkach hamujące postęp choroby, które pozwalały z nią żyć kilka - kilkanaście lat. Po erze chemioterapii przyszła era immunochemioterapii. O ile cytostatyki i sterydy działają na wszystkie komórki szybko dzielące się, o tyle immunoterapia celowana - przeciwciała monoklonalne przeciwko markerom nowotworowym komórek limfoidalnych, zwłaszcza limfocytów B - działa tylko na jeden rodzaj komórek. Ostatnie 5 lat to era inhibitorów szlaków rozwojowych tych komórek, tzw. inteligentnych cząsteczek ingerujących bezpośrednio w proces nowotworowy. Terapie celowane są coraz skuteczniejsze, mają coraz mniej działań ubocznych. Ten postęp dokonywał się na oczach mojego pokolenia. Ja i moi koledzy adoptowaliśmy osiągnięcia medycyny światowej, by w klinikach uniwersyteckich torować drogę nowym lekom. Dziś w Polsce terapia u chorych z chłoniakami jest podobna do tej w krajach Zachodu. Inną formą immunoterapii są przeciwciała monoklonalne służące za przewoźnika toksyn - czynników działających tylko na komórki nowotworowe. W immunoradioterapii izotop dostarcza przeciwciało monoklonalne niszczące komórkę patologiczną.

To postęp na tle całej onkologii...

Szczycimy się tym, że onkologia guzów litych korzysta z doświadczeń hematologów.

Ośrodek krakowski ma duże zasługi w optymalizacji diagnostyki cytogenetycznej i molekularnej. Pana zespół prowadzi badania nad metodami biologii molekularnej w badaniu zaburzeń cytogenetycznych...

Dawnej diagnostyka białaczek była oparta na obrazie klinicznym niewydolności szpiku i rozmazie krwi lub szpiku (obecność komórek białaczkowych). Dziś chorego po immunofenotypizacji kwalifikuje się do terapii na podstawie stwierdzonych zaburzeń genetycznych czy zmian molekularnych. Oceniamy w cytometrze przepływowym markery białkowe na powierzchni komórek nowotworowych. Badanie immunofenotypowe pozwala stwierdzić, jaki klon - limfoidalny czy mieloidalny - ulega rozrostowi i z jakiego etapu rozwoju pochodzi. Wiemy, na jakim etapie doszło do zaburzenia, jakie jest związane z nim ryzyko i indeks proliferacyjny (dynamika rozrostowa). Im większy, tym większe ryzyko nawrotu choroby o tym większej dynamice, a w ślad za tym konieczność zastosowania wyższej dawki chemioterapii. Kolejne badania cytogenetyczne wskazują, jakie zaburzenie doprowadziło do braku lub niedoboru białek kontrolujących. Badanie molekularne pozwala ocenić wśród miliona prawidłowych komórek tych kilka patologicznych z fuzyjnym genem Filadelfia kodującym tzw. transkrypt BCR/ABL. Wymienione badania służą więc rozpoznaniu i monitorowaniu skuteczności terapii. Nasza klinika pod kierunkiem mego asystenta Tomasza Sachy jest w tym zakresie jednym z wiodących europejskich ośrodków referencyjnych. Oceniamy też próbki krwi chorych leczonych w innych krajach Europy.

A jak by Pan skomentował rozwój terapii, zwłaszcza przewlekłej białaczki szpikowej?

15 lat temu choroba doprowadzała do śmierci w ciągu kilku lat, z fazy przewlekłej przechodząc w ostrą. Stosowaliśmy busulfan, hydroksykarbamid, później interferon, allotransplantację szpiku, obarczoną ok. 20-procentową śmiertelnością. Dziś terapią celowaną zatrzymujemy proces rozrostu komórek patologicznych, ingerując w proces podziału komórkowego za pomocą inhibitorów kinazy tyrozynowej (produkt tzw. fuzyjnego genu Filadelfia powstałego z translokacji pomiędzy chromosomem 9 i 22 - markera tej choroby). Nie musimy chorego przeprowadzać przez aplazję szpiku, tylko lekami doustnymi doprowadzamy do remisji hematologicznej, klinicznej, cytogenetycznej, a w końcu molekularnej. Obok czynników wzrostu przyspieszających odbudowę krwiotworzenia, mamy doskonalszą niż dawniej terapię wspomagającą przeciwko (najczęściej endogennym) infekcjom bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym i pasożytniczym. Z doświadczenia wiedząc, jak ważna jest postawa chorego i jego zaufanie do lekarza, staramy się wprząc w terapię cytostatyczną jego wolę życia.

Badał Pan wpływ rekombinowanego interferonu ɑ na układ krzepnięcia, fibrynolizy, produkcję endogennych cytokin, białek ostrej fazy itd. W Pana klinice stosowano się interferon ɑ w leczeniu białaczki włochatokomórkowej (HCL) i w przewlekłej białaczki szpikowej (CML)

Interferon podajemy chorym z przewlekłą białaczką szpikową, zwłaszcza kobietom w ciąży. Jako jedni z pierwszych zastosowaliśmy interferon w Polsce u chorych z białaczką włochatokomórkową w roku 1987. Hamował jej postęp, ale dopiero 2-chloro 2-deoksyadenozyna - produkowana w Polsce kladrybina (którą dziś stosujemy też w ostrych białaczkach szpikowych jako addendum do dwóch pozostałych leków cytostatycznych) - okazała się przełomem.

A czy kwas transretinowy to nowość w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej?

To rzadki typ ostrej białaczki szpikowej. Lek ten po raz pierwszy podaliśmy 20 lat temu w promielocytowej ostrej białaczce szpikowej pacjentce przeniesionej do nas z chirurgii, która krwawiła z przewodu pokarmowego z powodu niskiej liczby płytek. Jedyną formą leczenia była chemioterapia, ale nie mogliśmy jej u niej zastosować. Skutecznym lekiem okazał się kwas transretinowy. Zdołał odwrócić zjawisko zahamowania dojrzewania komórek szpiku na poziomie promielocytów, gdy dalej nie dojrzewają, namnażają się i dają obraz ostrej białaczki z niewydolnością szpiku i objawami małopłytkowej i osoczowej skazy krwotocznej w następstwie rozsianego zespołu wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, tzw. DIC. U chorej po podaniu leku wzrosła liczba płytek i granulocytów, ustąpiły objawy. Braliśmy udział w wielkim przełomie, lecząc skutecznie witaminą A jeden z najcięższych podtypów ostrej białaczki szpikowej. Wydaje się, że inteligentne cząsteczki w terapii celowanej chorych z CML czy z chłoniakami są tym, czym w latach 30. w anemii złośliwej była witamina B12, a w latach 80. kwas transretinowy w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej.

W 2003 r. koordynował Pan program leczenia chorych z chłoniakami, lekiem nowej generacji rituksymabem, monoklonalnym przeciwciałem przeciwko receptorowi CD-20.

Jakieś 18 lat temu na spotkaniu hematologów w Warszawie mówił o tym leku amerykański naukowiec prof. Myron S. Czuczman. Z moim asystentem dr.Jurczakiem porównaliśmy wtedy ten lek do prysznica, którego krople spadają tylko na komórkę nowotworową. Okazało się, że tą nietoksyczną substancją, immunoglobuliną, można wybiórczo dotrzeć do limfocytów B i je zlikwidować. Wielokrotnie prowadziliśmy badania kliniczne z tym lekiem w połączeniu z różnymi cytostatykami czy z lekami o charakterze niecytostatycznym działającymi na podłożu biochemicznym.

Był Pan głównym badaczem w ponad 40 wieloośrodkowych próbach klinicznych krajowych i zagranicznych mających na celu poprawę wyników leczenia białaczek i chłoniaków. Badając in vitro komórki macierzyste, oceniając ich klonogenność, w hodowli, docierał pan do mechanizmu choroby...

Moim pierwszym doświadczeniem zawodowym w medycynie, do dziś dającym mi głębsze spojrzenie, była praca tuż po studiach w zakładzie patologii. Przez rok wykonałem 100 sekcji, oglądałem niepowodzenia terapii w badaniu autopsyjnym. Drugim doświadczeniem były stypendia naukowe w Londynie (1973) i Fulbrighta w Waszyngtonie (1982). Wtedy wyjazd „za wiedzą” z socjalistycznego kraju był jedyną szansą na prowadzenie pracy naukowo-badawczej. W badaniach in vitromiałem dostęp do komórek prawidłowych (np. limfocytów) i nowotworowych, mogłem ocenić ich zachowanie ex vivo wobec różnych czynników dodanych do ich hodowli. Wielu moich rówieśników po szkoleniach w latach 80. za granicą kieruje dziś klinikami, budowanymi często z własnej inicjatywy, i dąży do stworzenia podobnych do zachodnich warunków leczenia. Ostatnia dekada, moim zdaniem, przyniosła wyrównanie szans polskich pacjentów. Polska medycyna ma poziom europejski, merytorycznie nie ustępujemy wiedzą i doświadczeniem kolegom z krajów zachodnich.

W tym ma Pan na myśli terapie celowane...

W terapii celowanej skierowanej przede wszystkim na krążące patologiczne komórki krwi posiadające specyficzne markery powierzchniowe stosujemy monoklonalne przeciwciała przeciwko komórkom je wykazującym, np. CD52 (alemtuzumab) i CD20 (rytuksymab). To ostatnie przeciwciało miało dotychczas postać dożylną, obecnie ma także podskórną dzięki modyfikacji enzymatycznej - połączeniu go z hialuronidazą umożliwiającą szybkie dotarcie leku do układu chłonnego. Ostatnio u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną z dobrymi efektami używamy rituksymabu w postaci humanizowanej ofatumumabu (badania nad tym lekiem prowadzą dr Magdalena Piotrowska i dr Daria Zawirska). Podajemy brentuksymab wedotin (antyCD30) w połączeniu z aurystatyną, który w działaniu na specyficzne komórki patologiczne (Reed-Sternberga) w ziarnicy złośliwej (choroba Hodgkina), powoduje ustąpienie objawów i zmniejszenie powiększonych węzłów chłonnych (badania: doc Wojciech Jurczak, lek. Monika Długosz-Danecka). Ten spektakularny wpływ potwierdził jeszcze raz rolę tych komórek w wywoływaniu objawów klinicznych i w powstawaniu odczynu ziarniczego. Nasz zespół stosuje nowe leki u chorych z chłoniakami złośliwymi: inhibitory enzymów hamujące rozrost nowotworowy, np. idelalisib (inhibitor kinazy fosfo-3-inozytolu), temsirolimus (inhibitor szlaku mTOR), ibrutynib (inhibitor kinazy Brutona) oraz ABT199 (inhibitor genu BCL-2), powodujący apoptozę limfocytów w CLL (badania: doc Wojciech Jurczak, dr Agnieszka Giza, dr Dagmara Zimowska-Curyło). Doszedł do tego ostatnio lek immunomodulujący lenalidomid. Największe doświadczenie ze stosowania go wynieśliśmy z terapii w szpiczaku mnogim. Od ok. 10 lat u pacjentów ze szpiczakiem używamy też coraz częściej (nawet zamiast cytostatyków) pochodnych talidomidu (lenalidomid i pomalidomid) oraz inhibitory proteasomu takie jak Bortezomib i Carfilzomib (dr Artur Jurczyszyn).

Stworzył Pan nowoczesny ośrodek transplantacji szpiku...

Na jego otwarciu 18 lat temu gościliśmy laureata Nagrody Nobla prof. Edwarda Donnalla Thomasa. Bywał u nas prof. John Goldman z Anglii, jeden z twórców tej metody, którego przed 40 laty widziałem w Londynie przy tej procedurze, marząc o stworzeniu w Polsce podobnych warunków. I udało się - mnie i moim kolegom. Dotychczas w Krakowie przeprowadziliśmy z moim zespołem - w skład którego wchodzą doc. Beata Piątkowska-Jakubas, dr Patrycja Mensah-Glanowska, dr Marcin Sobociński - prawie 1000 transplantacji szpiku, ratując życie 70 proc. chorych z wyjściowo rozsianymi procesami nowotworowymi.

Dalszy rozwój onkohematologii...?

Największym osiągnięciem ostatnich lat jest leczenie celowane o mniejszej toksyczności, i - jak się wydaje - większej skuteczności. Zachorowalność na choroby onkohematologiczne nie zmniejsza się. Do kliniki co tydzień - najczęściej w piątek po południu, bo ktoś z innego szpitala bał się, że umrze przez weekend - przyjeżdża nowy chory z ostrą białaczką. Diagnozujemy go i w ciągu kilkunastu godzin zaczynamy leczyć. Zdobywamy krew i leki, wychodzimy na przeciw jego niedoli także w sensie psychicznym. Wszystko to spada na lekarza w warunkach limitów na leczenie, uwikłanego w sprawozdawczość (by przyjąć pacjenta na pół godziny i przetoczyć mu krew czy inny preparat, wypełnia kilkanaście druczków). Tymczasem powinien raczej badać powiększoną śledzionę chorego albo dodawać mu otuchy. Lekarz to najlepszy cytostatyk - może trochę przesadzam - ale na pewno ważny element terapii.

Jako człowiek i onkolog nigdy nie jestem w pełni usatysfakcjonowany, bo nadal przegrywamy walkę o niektórych chorych. Czasem biologia jest od nas silniejsza, ale też nie jesteśmy już wobec niej bezradni. Medycyna nie potrafi wszystkiego, lekarz także. Jestem dumny z kompetencji moich następców i przy każdej okazji - jak np. niniejszy wywiad - je podkreślam. Nie jest sztuką być gwiazdą na tle szarości - jest nią promowanie i wspieranie nowych konstelacji w nauce.


Nowy kierownik Katedry i Kliniki Hematologii UJ CM oraz Oddziału Klinicznego Hematologii SU
kodowanie: projekt: