Keytruda - baza leków

Wskazania

Czerniak. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub z przerzutami) czerniakiem. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu adjuwantowym osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z czerniakiem w stopniu zaawansowania IIB, IIC lub III, po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Lek w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuowany w monoterapii jako leczenie adjuwantowe, jest wskazany do stosowania w leczeniu resekcyjnego niedrobnokomórkowego raka płuc z wysokim ryzykiem nawrotu u osób dorosłych. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu adjuwantowym osób dorosłych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z wysokim ryzykiem nawrotu po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej (TPS) wynosi ≥50% i nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej. Lek w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych, u których nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub rearanżacja w genie ALK w tkance nowotworowej. Lek w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem lub nab-paklitakselem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej z TPS ≥1%, u których zastosowano wcześniej przynajmniej jeden schemat chemioterapii. U pacjentów z dodatnim wynikiem mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej, przed podaniem pembrolizumabu należy również zastosować terapię celowaną. Klasyczny chłoniak Hodgkina (cHL). Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po niepowodzeniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT), lub po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, gdy ASCT nie jest opcją leczenia. Rak urotelialny. Lek w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu pierwszego rzutu raka urotelialnego nieoperacyjnego lub z przerzutami. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których zastosowano wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, które nie mogą zostać zakwalifikowane do chemioterapii zawierającej cisplatynę i u których łączny wynik pozytywny (CPS) z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥10. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC). Lek w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i 5-fluorouracylu (5-FU) jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nawrotowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub nieoperacyjnego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥1. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu płaskonabłonkowego raka głowy i szyi nawrotowego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 z TPS ≥50% w tkance nowotworowej i progresją nowotworu w trakcie chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub po jej zakończeniu. Rak nerkowokomórkowy (RCC). Lek w skojarzeniu z aksytynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u osób dorosłych. Lek w skojarzeniu z lenwatynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u osób dorosłych. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu adjuwantowym u osób dorosłych z rakiem nerkowokomórkowym ze zwiększonym ryzykiem nawrotu po nefrektomii lub po nefrektomii i resekcji zmian przerzutowych. Nowotwory z niestabilnością m ikrosatelitarną wysokiego stopnia (MSI-H) lub z zaburzeniami mechanizmów naprawy uszkodzeń DNA o typie niedopasowania (dMMR). Rak jelita grubego (CRC). Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rakiem jelita grubego z MSI-H lub dMMR w następujących warunkach: leczenie pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami; leczenie nieoperacyjnego lub z przerzutami raka jelita grubego po wcześniejszym leczeniu skojarzonym opartym na pochodnych fluoropirymidyny. Nowotwory inne niż rak jelita grubego. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących nowotworów z MSI-H lub dMMR u osób dorosłych z: zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, u których nastąpiła progresja choroby podczas lub po wcześniejszym leczeniu opartym na pochodnych platyny w dowolnym zestawieniu i którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii; nieoperacyjnym lub z przerzutami rakiem żołądka, jelita cienkiego lub rakiem dróg żółciowych u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po co najmniej jednej stosowanej wcześniejszej terapii. Rak przełyku. Lek w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidyny jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego raka przełyku nieoperacyjnego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥10. Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC). Lek w skojarzeniu z chemioterapią jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuowany w monoterapii jako leczenie adjuwantowe po zabiegu chirurgicznym, jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub we wczesnym stadium potrójnie ujemnym rakiem piersi, u których ryzyko nawrotu jest wysokie. Lek w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany do stosowania w leczeniu miejscowo nawrotowego potrójnie ujemnego raka piersi nieoperacyjnego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥10 i które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii w związku z chorobą nowotworową z przerzutami. Rak endometrium (EC). Lek w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu pierwotnie zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium u osób dorosłych, którzy kwalifikują się do leczenia układowego. Lek w skojarzeniu z lenwatynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium u osób dorosłych, u których nastąpiła progresja choroby podczas lub po wcześniejszym leczeniu zawierającym pochodne platyny w dowolnym zestawieniu i którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii. Rak szyjki macicy. Lek w skojarzeniu z chemioterapią (radioterapia wiązką zewnętrzną, z następczą brachyterapią) jest wskazany do stosowania w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy w stopniu III-IVA wg klasyfikacji FIGO 2014 u osób dorosłych, u których nie stosowano wcześniej radykalnego leczenia. Lek w skojarzeniu z chemioterapią z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu, jest wskazany do stosowania w leczeniu przetrwałego, nawrotowego lub z przerzutami raka szyjki macicy u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥1. Gruczolakorak żołądka lub połączenia żoądkowo-przełykowego (GEJ). Lek w skojarzeniu z trastuzumabem, chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny, jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami HER2-dodatniego gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresj ą PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥1. Lek w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami HER2-ujemnego gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥1. Rak dróg żółciowych (BTC). Lek w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami raka dróg żółciowych u osób dorosłych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Dożylnie. Leczenie musi być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu nowotworów. Ocena ekspresji PD-L1. Jeżeli jest to zgodne ze wskazaniem do stosowania, wybór pacjenta do leczenia pembrolizumabem na podstawie dodatniej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, należy potwierdzić zwalidowanym testem. Badanie na obecność MSI/MMR. Jeżeli jest to określone we wskazaniu do stosowania, wybór pacjenta do leczenia pembrolizumabem na podstawie statusu MSI-H/dMMR w tkance nowotworowej, należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu. Dawkowanie. Dorośli: zalecana dawka to zarówno 200 mg co 3 tyg. lub 400 mg co 6 tyg., podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 min. Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsze z klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub pacjenci w wieku 12 lat i starszych z czerniakiem: zalecana dawka w monoterapii  to 2 mg/kg mc. (maksymalnie do 200 mg) co 3 tyg., podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 min. Dane dotyczące stosowania w leczeniu skojarzonym - patrz ChPL stosowanych jednocześnie leków. Pacjentom powinno się podawać lek do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (oraz do maksymalnego czasu trwania leczenia, jeśli określono dla danego wskazania). Obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych kilku miesięcy z następującą redukcją wielkości guza). Zaleca się, aby stabilni klinicznie pacjenci z cechami początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu potwierdzenia progresji. W leczeniu adjuwantowym czerniaka, NDRP lub RCC, lek należy podawać aż do nawrotu choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub przez okres do 1 roku. W neoadjuwantowym i adjuwantowym leczeniu resekcyjnego NDRP, pacjentom należy podawać w leczeniu neoadjuwantowym pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią po 4 dawki po 200 mg co 3 tyg. lub 2 dawki po 400 mg co 6 tyg. lub do momentu stwierdzenia progresji choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, a następnie leczenie adjuwantowe pembrolizumabem w monoterapii, podając 13 dawek po 200 mg co 3 tyg. lub 7 dawek po 400 mg co 6 tyg. lub aż do nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjenci, u których stwierdzono progresję choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne lub u których wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności związane z przyjmowaniem pembrolizumabu stosowanego w leczeniu neoadjuwantowym w skojarzeniu z chemioterapią, nie powinni otrzymywać pembrolizumabu w monoterapii w leczeniu adjuwantowym. W neoadjuwantowym i adjuwantowym leczeniu TNBC, pacjentkom należy podawać w leczeniu neoadjuwantowym pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią po 8 dawek po 200 mg co 3 tyg. lub 4 dawki po 400 mg co 6 tyg. lub do momentu stwierdzenia progresji choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, a następnie leczenie adjuwantowe pembrolizumabem w monoterapii, podając 9 dawek po 200 mg co 3 tyg. lub 5 dawek po 400 mg co 6 tyg. lub aż do nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjentki, u których stwierdzono progresję choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne lub u których wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności związane z przyjmowaniem pembrolizumabu stosowanego w leczeniu neoadjuwantowym w skojarzeniu z chemioterapią, nie powinny otrzymywać pembrolizumabu w monoterapii w leczeniu adjuwantowym. W leczeniu miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy, pacjentkom należy podawać produkt leczniczy KEYTRUDA jednocześnie z chemioradioterapią, a następnie pembrolizumab w monoterapii. Pembrolizumab może być podawany w dawce 200 mg co 3 tyg. lub dawce 400 mg co 6 tyg. do momentu wystąpienia progresji choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub maksymalnie przez 24 mies. Zalecane modyfikacje leczenia w zależności od rodzaju działania niepożądanego. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku. Należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie leku w celu opanowania działań niepożądanych zgodnie z opisem poniżej. Zapalenie płuc. Stopień 2 – wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień 3 lub 4, lub nawracające stopnia 2 – zakończyć leczenie. Zapalenie jelita grubego. Stopień 2 lub 3 – wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień 4 lub nawracające stopnia 3 – zakończyć leczenie. Zapalenie nerek. Stopień 2 ze stężeniem kreatyniny >1,5 do ≤3 razy powyżej GGN – wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień ≥3 ze stężeniem kreatyniny >3 razy powyżej GGN – zakończyć leczenie. Zaburzenia endokrynologiczne. Niedoczynność kory nadnerczy stopnia 2 i zapalenie przysadki mózgowej - wstrzymać leczenie do czasu uzyskania kontroli za pomocą substytucji hormonalnej. Niedoczynność kory nadnerczy stopnia 3 lub 4, lub objawowe zapalenie przysadki mózgowej - wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1*. Cukrzyca typu 1 z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenia glukozy >250 mg/dl lub >13,9 mmol/l) lub z kwasicą ketonową; nadczynność tarczycy stopnia ≥3 - u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi stopnia 3 lub 4, które uległy poprawie do stopnia 2 lub niższego i są kontrolowane substytucją hormonalną, zależnie od wskazań, można rozważyć kontynuację stosowania pembrolizumabu po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne. W przeciwnym razie leczenie należy zakończyć. Niedoczynność tarczycy - może być leczona substytucją hormonalną bez przerywania terapii. Zapalenie wątroby. Stopień 2 z aktywnością AspAT lub AlAT >3 do 5 razy powyżej GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 do 3 razy powyżej GGN – wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień ≥3 z aktywnością AspAT lub AlAT >5 razy powyżej GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej >3 razy powyżej GGN – zakończyć leczenie. U pacjentów z przerzutami do wątroby z wyjściowym podwyższeniem aktywności AspAT lub AlAT stopnia 2, zapalenie wątroby ze wzrostem aktywności AspAT lub AlAT ≥50% trwającym ≥1 tydz. – zakończyć leczenie. Wytyczne dotyczące dawkowania u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych zamieszczono poniżej. Reakcje skórne. Stopień 3 lub podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN) – wstrzymać leczenie do czasu ustalenia działań niepożądanych do stopnia 0-1*. Stopień 4 lub potwierdzony SJS lub TEN – zakończyć leczenie. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym. W oparciu o stopień nasilenia i rodzaj działania niepożądanego (stopień 2 lub stopień 3) – wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1*. Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3 lub 4; zapalenie mózgu stopnia 3 lub 4; zespół Guillain-Barre stopnia 3 lub 4 – zakończyć leczenie. Stopień 4 lub nawracające stopnia 3 – zakończyć leczenie. Reakcje związane z infuzją dożylną. Stopień 3 lub 4 – zakończyć leczenie. *Jeśli objawy toksyczności związane z leczeniem nie ulegają poprawie do stopnia 0-1 w ciągu 12 tyg. od podania ostatniej dawki pembrolizumabu lub jeśli w ciągu 12 tyg. nie jest możliwe zmniejszenie dawek kortykosteroidów do dawki ≤10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem nie jest znane. Należy zakończyć stosowanie leku w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 4 lub w przypadku nawracających działań niepożądanych stopnia 3, chyba że w zalecanych modyfikacjach leczenia w zależności od rodzaju działania niepożądanego stwierdzono inaczej. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4, tylko w przypadku pacjentów z cHL, należy wstrzymać podawanie leku do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1. Pembrolizumab skojarzeniu z aksytynibem w raku nerkowokomórkowym. U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem po informacje dotyczące dawkowania aksytynibu należy sięgnąć do ChPL. Podczas stosowania w skojarzeniu z pembrolizumabem zwiększenie dawki aksytynibu powyżej dawki początkowej wynoszącej 5 mg można rozważyć w odstępach co najmniej 6-tyg. W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem. Jeżeli aktywność AlAT lub AspAT przekroczy co najmniej 3-krotnie, ale mniej niż 10-krotnie GGN, bez towarzyszącego temu zwiększeniu stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej 2-krotnie powyżej GGN, należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu oraz aksytynibu do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1. Można rozważyć leczenie kortykosteroidami. Po ustąpieniu objawów można rozważyć ponowne włączenie jednego leku, a następnie obu leków. W przypadku ponownego włączenia aksytynibu można rozważyć zmniejszenie jego dawki zgodnie z zaleceniami zawartymi w ChPL dla aksytynibu. Jeżeli aktywność AlAT lub AspAT przekroczy co najmniej 10-krotnie GGN lub przekroczy co najmniej 3-krotnie GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej 2-krotnie powyżej GGN, należy zakończyć podawanie pembrolizumabu i aksytynibu oraz rozważyć leczenie kortykosteroidami. Pembrolizumab w skojarzeniu z lenwatynibem. W przypadku stosowania w skojarzeniu z lenwatynibem, należy odpowiednio przerwać podawanie jednego lub obydwu leków. Należy wstrzymać podawanie lenwatynibu, zmniejszyć dawkę lub zakończyć podawanie zgodnie z instrukcjami podanymi w ChPL lenwatynibu dotyczącymi jednoczesnego podawania z pembrolizumabem. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie prowadzono badań z zastosowaniem leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań z zastosowaniem leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z wyjątkiem dzieci i młodzieży z czerniakiem lub z klasycznym chłoniakiem Hodgkina. Sposób podania. Lek musi być podawany we wlewie dożylnym przez 30 min. Leku nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. W przypadku podawania leku w skojarzeniu z chemioterapią podawaną dożylnie, preparat Keytruda, należy podawać jako pierwszy. W przypadku podawania leku w skojarzeniu z enfortumabem wedotyny, pembrolizumab należy podawać po podaniu enfortumabu wedotyny, jeśli jest podawany tego samego dnia.

Skład

1 fiolka (4 ml) koncentratu zawiera 100 mg pembrolizumabu; 1 ml koncentratu zawiera 25 mg pembrolizumabu.

Działanie

Humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T, w stosunku do którego wykazano, że jest zaangażowany w kontrolowanie odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Pembrolizumab wspomaga odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji na komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych oraz innych komórkach w mikrośrodowisku guza. Antyangiogenne działanie lenwatynibu (inhibitor kinaz tyrozynowych TKI) w skojarzeniu z pobudzającym układ immunologiczny działaniem pembrolizumabu (anty-PD-1) wpływa na mikrośrodowisko guza, w którym większa aktywacja limfocytów T pomaga zwalczyć pierwotną i nabytą oporność na immunoterapię i może poprawić odpowiedzi guza w porównaniu z odpowiedziami na każdy lek stosowany w monoterapii. W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem modeli mysich wykazano, że inhibitory PD-1 podawane z inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) wykazały zwiększone działanie przeciwnowotworowe w porównaniu z każdym z nich stosowanym w monoterapii. Objętość dystrybucji pembrolizumabu w stanie stacjonarnym jest niewielka, co potwierdza występowanie ograniczonej pozanaczyniowej dystrybucji leku. Pembrolizumab nie wiąże się z białkami osocza w sposób swoisty. Ulega katabolizmowi w sposób niespecyficzny, metabolizm leku nie przyczynia się do jego eliminacji. Średnia geometryczna T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 22 dni (32%) w stanie stacjonarnym. Ekspozycja na pembrolizumab oceniana na podstawie C_max lub AUC zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie skutecznych dawek leku. Stężenie pembrolizumabu w stanie stacjonarnym osiągano przed upływem 16 tyg. w przypadku stosowania dawek wielokrotnych co 3 tyg., a kumulacja ogólnoustrojowa wzrosła 2,1-krotnie.

Interakcje

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych pembrolizumabu z innymi lekami. Ze względu na fakt, że pembrolizumab jest usuwany z krążenia w wyniku przemian katabolicznych, nie przewiduje się występowania interakcji metabolicznych z innymi lekami. Należy unikać ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem podawania pembrolizumabu ze względu na możliwość ich wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność pembrolizumabu. Jednakże układowo podawane kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane po rozpoczęciu terapii pembrolizumabem w celu leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Kortykosteroidy można również stosować w ramach premedykacji, jeżeli pembrolizumab jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom i (lub) aby łagodzić działania niepożądane związane z chemioterapią.

Środki ostrożności

W przypadku oceny ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej istotny jest wybór dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metody w celu zminimalizowania fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab występowały działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym ciężkie i zakończone zgonem. Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia pembrolizumabem była odwracalna i ustępowała po przerwaniu leczenia pembrolizumabem, podaniu kortykosteroidów i (lub) zastosowaniu leczenia objawowego. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały również po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu w organizmie mogą wystąpić jednocześnie. W przypadku podejrzewania wystąpienia działania niepożądanego o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia jego etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Kierując się stopniem nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu i podać kortykosteroidy. Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤1 należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować je co najmniej przez 1 mies. Opierając się na ograniczonych danych pochodzących z badań klinicznych u pacjentów z działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym, które nie mogły być kontrolowane kortykosteroidami, można rozważyć ogólnoustrojowe zastosowanie innych leków immunosupresyjnych. Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki pembrolizumabu jeśli nasilenie działania niepożądanego powróci do stopnia ≤1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego o podłożu immunologicznym stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego o podłożu immunologicznym stopnia 4., za wyjątkiem zaburzeń endokrynologicznych, które mogą być kontrolowane substytucją hormonalną. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia płuc o podłożu immunologicznym. W przypadku podejrzewania zapalenia płuc rozpoznanie należy potwierdzić na podstawie badań radiologicznych płuc i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia płuc stopnia 2. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia płuc stopnia 3., stopnia 4. lub nawracającego w stopniu 2. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelita grubego i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 2. lub stopnia 3. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 4 lub nawracającego w stopniu 3. Należy wziąć pod uwagę możliwe ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) i objawów zapalenia wątroby oraz wykluczyć inne przyczyny. Należy podać kortykosteroidy (dawka początkowa 0,5-1 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia 2) lub 1-2 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia ≥3) prednizonu lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych, należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności nerek i wykluczyć inne przyczyny zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia stężenia kreatyniny należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia nerek stopnia 2., oraz zakończyć stosowanie leku na stałe w przypadku zapalenia nerek stopnia 3. lub stopnia 4. Podczas leczenia pembrolizumabem obserwowano występowanie ciężkich zaburzeń endokrynologicznych, w tym niedoczynności kory nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, niedoczynności tarczycy i nadczynności tarczycy. W przypadku wystąpienia endokrynopatii o podłożu immunologicznym może być konieczne długotrwałe stosowanie substytucji hormonalnej. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych niedoczynności kory nadnerczy i zapalenia przysadki (w tym niedoczynności przysadki) i wykluczyć inne przyczyny. W celu leczenia niedoczynności kory nadnerczy należy podać kortykosteroidy i inne rodzaje substytucji hormonalnej, w zależności od wskazań klinicznych. W razie niedoczynności kory nadnerczy stopnia 2. lub zapalenia przysadki należy wstrzymać stosowanie pembrolizumabu do momentu uzyskania kontroli za pomocą substytucji hormonalnej. W przypadku niedoczynności kory nadnerczy stopnia 3. lub 4., lub objawowego zapalenia przysadki mózgowej należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Można również rozważyć kontynuację stosowania pembrolizumabu po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne. W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność przysadki mózgowej i stężenia hormonów. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia hiperglikemii lub innych objawów podmiotowych i przedmiotowych cukrzycy. W leczeniu cukrzycy typu 1 należy podać insulinę, w przypadku cukrzycy typu 1 związanej z hiperglikemią stopnia ≥3. lub kwasicą ketonową należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu do czasu uzyskania kontroli metabolicznej. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) oraz objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy może być leczona poprzez substytucję hormonalną, bez konieczności przerywania leczenia i stosowania kortykosteroidów. Nadczynność tarczycy może być leczona objawowo. Stosowanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku nadczynności tarczycy stopnia ≥3. do czasu regresji do stopnia ≤1. W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność tarczycy i stężenia hormonów. W przypadku pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi stopnia 3. lub 4., które uległy poprawie do stopnia 2. lub niższego i są kontrolowane substytucją hormonalną, zależnie od wskazań, po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, można rozważyć kontynuowanie podawania pembrolizumabu, jeśli to konieczne. W przeciwnym razie leczenie należy przerwać. Pacjentów należy monitorować w przypadku podejrzewania ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inną etiologię takich powikłań. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego podawanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku reakcji skórnych stopnia 3. do czasu poprawy do stopnia ≤1, lub zakończyć w przypadku reakcji skórnych stopnia 4. i podać kortykosteroidy. W przypadku wystąpienia SJS lub TEN należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu, a pacjenta należy skierować do ośrodka medycznego specjalizującego się w diagnostyce i leczeniu tych schorzeń. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN należy całkowicie zakończyć podawanie pembrolizumabu. Należy starannie rozważyć zastosowanie pembrolizumabu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu niepożądana reakcja skórna podczas wcześniejszego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi pobudzającymi układ odpornościowy. W badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie następujących dodatkowych, istotnych klinicznie działań niepożądanych o podłożu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie stawów, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie trzustki, zespół Guillain-Barre, zespół miasteniczny, niedokrwistość hemolityczna, sarkoidoza, zapalenie mózgu, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie naczyń, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zapalenie żołądka, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego i niedoczynność przytarczyc. W zależności od stopnia nasilenia i rodzaju działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zdarzeń stopnia 2. lub stopnia 3. i zastosować kortykosteroidy. Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki pembrolizumabu, jeśli nasilenie działania niepożądanego powróci do stopnia ≤1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego o podłożu immunologicznym stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego o podłożu immunologicznym stopnia 4. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku zapalenia mięśnia sercowego stopni 3 lub 4, zaburzeń endokrynologicznych lub zespołu Guillain-Barre. Działania niepożądane związane z przeszczepieniem. Leczenie pembrolizumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia pembrolizumabem wobec ryzyka odrzucenia przeszczepionego narządu. Allogeniczne przeszczepienie HSCT po leczeniu pembrolizumabem. U pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu HSCT po wcześniejszym leczeniu pembrolizumabem, występowały przypadki choroby "przeszczep przeciw gospodarzowi" (GVHD) i choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD). Do czasu udostępnienia większej liczby danych w każdym przypadku należy dokonywać starannej oceny korzyści osiąganych dzięki HSCT oraz możliwego zwiększenia ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem. Allogeniczne przeszczepienie HSCT przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem. U pacjentów po allogenicznym HSCT w wywiadzie po leczeniu pembrolizumabem, zgłaszano przypadki ostrej choroby "przeszczep przeciw gospodarzowi", w tym choroby GVHD zakończonej śmiercią. U pacjentów, u których wystąpiła GVHD po zabiegu przeszczepienia, może występować zwiększone ryzyko GVHD po leczeniu pembrolizumabem. W przypadku pacjentów po allogenicznym HSCT w wywiadzie należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia pembrolizumabem do możliwego ryzyka wystąpienia GVHD. Reakcje związane z infuzją dożylną. W przypadku reakcji związanych z infuzją dożylną stopni 3. lub 4. należy przerwać infuzję i zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Pacjenci, u których wystąpią reakcje związane z infuzją dożylną stopni 1. lub 2., mogą nadal otrzymywać pembrolizumab pod ścisłą obserwacją. Można rozważyć podanie premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych i antyhistaminowych. Stosowanie pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią. Pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią należy stosować ostrożnie u pacjentów w wieku ≥75 lat po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka w każdym przypadku indywidualnie. Środki ostrożności specyficzne dla choroby. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu raka urotelialnego u pacjentów, u których zastosowano wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. Przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) z agresywną postacią choroby, lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania pembrolizumabu. W przypadku osób z rakiem urotelialnym odnotowano większą liczbę zgonów w ciągu 2 mies. w grupie przyjmującej pembrolizumab w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię. Czynniki związane z wczesnymi zgonami obejmowały chorobę szybko postępującą w trakcie wcześniejszej terapii pochodnymi platyny oraz przerzuty do wątroby. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu raka urotelialnego u pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do chemioterapii zawierającej cisplatynę i u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥10. Populacja badana w badaniu klinicznym, dobrana z uwzględnieniem rokowania i charakterystyki choroby w punkcie początkowym badania, obejmowała część pacjentów kwalifikujących się do chemioterapii złożonej opartej na karboplatynie, dla których korzyści oceniono w badaniu porównawczym. W badaniu porównawczym w grupie otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię odnotowano większą liczbę zgonów w okresie 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a następnie długoterminowy korzystny wpływ na przeżycie. Nie można było zidentyfikować żadnych konkretnych czynników związanych z wczesnymi zgonami. Przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem u pacjentów z rakiem urotelialnym, którzy kwalifikują się do chemioterapii złożonej opartej na karboplatynie, lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania pembrolizumabu. Do badania klinicznego włączono również pacjentów kwalifikujących się do monochemioterapii, dla których dane z badania randomizowanego nie są dostępne. Dodatkowo, nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w gorszym stanie (np. ze stopniem sprawności 3 w skali ECOG), którzy nie mogą być zakwalifikowani do chemioterapii. Z tego względu w tej populacji pembrolizumab należy stosować ostrożnie, po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka w każdym przypadku indywidualnie. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP. Ogólnie, częstość występowania działań niepożądanych jest większa w przypadku leczenia skojarzonego pembrolizumabem niż w przypadku zastosowania pembrolizumabu w monoterapii lub samej chemioterapii, co wskazuje na to, że do ich wystąpienia przyczynia się każda ze składowych takiej terapii. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z NDRP z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, wcześniej nieleczonych, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią). W badaniu większą liczbę zgonów w okresie 4 mies. po rozpoczęciu leczenia, a następnie długoterminowy korzystny wpływ na przeżycie odnotowano w grupie otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi. Ogólnie, częstość występowania działań niepożądanych jest większa w przypadku leczenia skojarzonego pembrolizumabem niż w przypadku zastosowania pembrolizumabu w monoterapii lub samej chemioterapii, co wskazuje na to, że do ich wystąpienia przyczynia się każda ze składowych takiej terapii. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, wcześniej nieleczonych, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią). Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium z MSI-H lub dMMR. Dane dotyczące bezpośredniego porównania stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z lenwatynibem i stosowania pembrolizumabu w monoterapii są niedostępne. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium z MSI-H lub dMMR, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z lenwatynibem). Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu adjuwantowym pacjentów z czerniakiem. U pacjentów w wieku ≥ 5 lat zaobserwowano tendencję do zwiększonej częstości występowania ciężkich działań niepożądanych. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu w leczeniu adjuwantowym czerniaka zebrane od pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. Stosowanie pembrolizumabu w skojarzeniu z aksytynibem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC). Podczas podawania pembrolizumabu z aksytynibem pacjentom z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano wyższe niż przewidywane częstości zwiększenia aktywności AlAT i AspAT o nasileniu stopni 3 i 4. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych i monitorować je okresowo w trakcie całego leczenia. Można rozważyć częstsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych niż jest to zalecane w przypadku stosowania tych leków w monoterapii. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego z MSI-H/dMMR. W badaniu klinicznym współczynniki ryzyka (HR) dla zdarzeń dotyczących całkow itego przeżycia były wyższe w przypadku stosowania pembrolizumabu w porównaniu ze stosowaniem chemioterapii w okresie pierwszych 4 mies. leczenia, przy czym później wykazano długoterminowy korzystny wpływ pembrolizumabu na przeżycie. Zapalenie dróg żółciowych i zakażenia dróg żółciowych nie są rzadkością u pacjentów z BTC. Pacjenci ze stentami i drenami dróg żółciowych mają zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia dróg żółciowych i zakażeń dróg żółciowych. Pacjenci z BTC (zwłaszcza osoby ze stentami dróg żółciowych) powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia rozwoju zapalenia dróg żółciowych lub zakażeń dróg żółciowych przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie. Pacjenci wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączeni byli pacjenci z następującymi stanami chorobowymi: pacjenci z aktywnymi przerzutami w ośrodkowym układzie nerwowym; ze stopniem sprawności ≥2 w skali ECOG (z wyjątkiem pacjentów z rakiem urotelialnym i rakiem nerkowokomórkowym); z zakażeniem wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem pacjentów z BTC); z aktywną układową chorobą autoimmunologiczną; ze śródmiąższowym zapaleniem płuc; z zapaleniem płuc w wywiadzie, u których było konieczne zastosowanie ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami; z ciężką nadwrażliwością na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie; pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne; oraz pacjenci z wywiadem ciężkich działań niepożądanych o podłożu immunologicznym związanych z leczeniem ipilimumabem, określanych jako wszelkie objawy toksyczności stopnia 4. lub 3. wymagające leczenia kortykosteroidami (w dawce >10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej) przez ponad 12 tyg. Pacjenci z aktywnym zakażeniem byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych i wymagane było wyleczenie zakażenia przed podaniem im pembrolizumabu. Pacjenci, u których aktywne zakażenie wystąpiło podczas leczenia pembrolizumabem otrzymywali odpowiednią terapię. Pacjenci z klinicznie istotnymi wyjściowymi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny >1,5 x GGN) lub wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 x GGN, AspAT, AlAT >2,5 x GGN przy nieobecności przerzutów w wątrobie) byli wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych, zatem dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej. Po starannym rozważeniu ewentualnego zwiększonego ryzyka, pembrolizumab może być stosowany u tych pacjentów pod warunkiem odpowiedniego postępowania.

Ciąża i laktacja

Kobiety w wieku rozrodczym: powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia pembrolizumabem i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża: Nie należy stosować pembrolizumabu w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pembrolizumabu. Ludzkie przeciwciała G4 (IgG4) przenikają przez barierę łożyskową; zatem pembrolizumab, jako przeciwciało podklasy IgG4, może przenikać od matki do rozwijającego się płodu. Stosowanie pembrolizumabu w okresie ciąży stwarza ryzyko uszkodzenia płodu, w tym zwiększonej liczby poronień lub martwych urodzeń. Karmienie piersią: Nie wiadomo czy pembrolizumab przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na fakt, iż wiadomo, że przeciwciała mogą przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pembrolizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia pembrolizumabem dla matki. Płodność: Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących ewentualnego wpływu pembrolizumabu na płodność. W trwających 1 miesiąc i 6 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie obserwowano istotnego wpływu preparatu na układ rozrodczy samców i samic małp.

Działania niepożądane

Monoterapia. Bardzo często: niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, zmniejszenie łaknienia, ból głowy, duszność, kaszel, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, wysypka, świąd, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, zmęczenie, astenia, obrzęk, gorączka. Często: zapalenie płuc, trombocytopenia, neutropenia, limfopenia, reakcja związana z infuzją dożylną, nadczynność tarczycy, hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia, bezsenność, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, letarg, zaburzenia smaku, suchość oczu, zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego, suchość w jamie ustnej, zapalenie wątroby, ciężkie reakcje skórne, rumień, zapalenie skóry, suchość skóry, bielactwo, wyprysk, łysienie, trądzikopodobne zapalenie skóry, bóle kończyn, zapalenie mięśni, zapalenie stawów, objawy grypopodobne, dreszcze, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: leukopenia, immunologiczna trombocytopenia, eozynofilia, sarkoidoza, niedoczynność kory nadnerczy, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie tarczycy, cukrzyca typu 1, zespół miasteniczny, epilepsja, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, owrzodzenie przewodu pokarmowego, łuszczyca, rogowacenie liszajowate, grudki, zmiana koloru włosów, zapalenie pochewki ścięgna, zapalenie nerek, zwiększenie aktywności amylazy. Rzadko: limfohistiocytoza hemofagocytarna, niedokrwistość hemolityczna, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, niedoczynność przytarczyc, zespół Guillain-Barre, zapalenie mózgu, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), zespół Vogta-Koyanagi-Harady, zapalenie naczyń, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, perforacja jelita cienkiego, celiakia, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zespół Stevensa-Johnsona, rumień guzowaty, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Sjogrena, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Częstość nieznana: odrzucenie przeszczepionego narządu litego. Leczenie skojarzone z chemioradioterapią. Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia, niedoczynność tarczycy, hipokaliemia, zmniejszenie łaknienia, bezsenność, neuropatia obwodowa, ból głowy, duszność, kaszel, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, łysienie, wysypka, świąd, ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe, zmęczenie, astenia, gorączka, obrzęk, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Często: zapalenie płuc, gorączka neutropeniczna, leukopenia, limfopenia, reakcja związana z infuzją dożylną, niedoczynność kory nadnerczy, zapalenie tarczycy, nadczynność tarczycy, hiponatremia, hipokalcemia, zawroty głowy, letarg, zaburzenia smaku, suchość oczu, zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka, suchość w jamie ustnej, zapalenie wątroby, ciężkie reakcje skórne, rumień, trądzikopodobne zapalenie skóry, zapalenie skóry, suchość skóry, wyprysk, bóle kończyn, zapalenie stawów, zapalenie mięśni, ostre uszkodzenie nerek, objawy grypopodobne, dreszcze, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, hiperkalcemia, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Niezbyt często: eozynofilia, zapalenie przysadki mózgowej, cukrzyca typu 1, zapalenie mózgu, epilepsja, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń, zapalenie trzustki, owrzodzenie przewodu pokarmowego, łuszczyca, rogowacenie liszajowate, bielactwo, grudki, zapalenie pochewki ścięgna, zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zwiększenie aktywności amylazy. Rzadko: niedokrwistość hemolityczna, immunologiczna, trombocytopenia, sarkoidoza, niedoczynność przytarczyc, zespół Guillain-Barre, zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), zespół miasteniczny, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, perforacja jelita cienkiego, celiakia, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zespół Stevensa-Johnsona, rumień guzowaty, zmiana koloru włosów, zespół Sjogrena. Leczenie skojarzone z aksytynibemm lub lenwatynibem. Bardzo często: infekcje dróg moczowych, niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, zmniejszenie łaknienia, ból głowy, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, wysypka, świąd, ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe, zapalenie mięśni, bóle kończyn, zmęczenie, astenia, obrzęk, gorączka, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Często: zapalenie płuc, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, reakcja związana z infuzją dożylną, niedoczynność kory nadnerczy, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, bezsenność, zawroty głowy, letarg, neuropatia obwodowa, suchość oczu, zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenia żołądka, suchość w jamie ustnej, zapalenie wątroby, ciężkie reakcje skórne, zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, trądzikopodobne zapalenie skóry, łysienie, zapalenie stawów, zapalenie nerek, objawy grypopodobne, dreszcze, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, hiperkalcemia. Niezbyt często: eozynofilia, zapalenie przysadki mózgowej, cukrzyca typu 1, zespół miasteniczny, zapalenie mózgu, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, zapalenie naczyń, owrzodzenie przewodu pokarmowego, wyprysk, rogowacenie liszajowate, łuszczyca, bielactwo, grudki, zmiana koloru włosów, zapalenie pochewki ścięgna. Rzadko: niedoczynność przytarczyc, zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Vogta-Koyanagi-Harady, perforacja jelita cienkiego, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Sjogrena, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Częstość nieznana: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, celiakia. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu w monoterapii w dawce 2 mg/kg mc. podawanej co 3 tyg. oceniano u 161 dzieci i młodzieży w wieku od 9 miesięcy do 17 lat z zaawansowanym czerniakiem, chłoniakiem lub z zaawansowanym, nawrotowym lub opornym na leczenie guzem litym z ekspresją PD-L1. Populacja pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkinga (n=22) obejmowała pacjentów w wieku 11-17 lat. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych leczonych pembrolizumabem. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (zgłaszanych u co najmniej 20% dzieci i młodzieży) należały gorączka (33%), wymioty (30%), ból głowy (26%), bóle brzucha (22%), niedokrwistość (21%), kaszel (21%) i zaparcia (20%). Większość zgłaszanych działań niepożądanych w monoterapii miała nasilenie stopni 1 lub 2. U 47,2% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane stopnia 3. do 5., przy czym u 3,1% pacjentów odnotowano co najmniej jedno działanie niepożądane, które doprowadziło do zgonu. Obecnie nie są dostępne długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu u młodzieży z czerniakiem w stopniu zaawansowania IIB, IIC i III leczonych w leczeniu adjuwantowym.

Pozostałe informacje

Pacjenci leczeni pembrolizumabem muszą otrzymać kartę ostrzeżeń dla pacjenta oraz zostać poinformowani o ryzyku związanym z leczeniem pembrolizumabem. W celu umożliwienia identyfikacji leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę własną i nr serii podawanego leku. Pembrolizumab może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia.