a. Wprowadzenie
b. Talidomid
c. Bortezomib
d. Lenalidomid
e. Leczenie pierwszoliniowe (indukujące) chorych kwalifikujących się do wysokodawkowej chemioterapii
g. Leczenie indukujące chorych na szpiczaka nie kwalifikujących się do procedury HDT + AUTO HSCT
h. Chorzy z towarzyszącą MM niewydolnością nerek
i. Leczenie podtrzymujące remisję
j. Leczenie postaci opornych/nawrotowych szpiczaka
l. Leczenie wspomagające w szpiczaku plazmocytowym
m. Zasady leczenia - PODSUMOWANIE
n. Algorytm leczenia proponowany przez PGSz
1. Epidemiologia
Szpiczak plazmocytowy (plasma cell myeloma) jest drugą pod względem częstości występowania choroba nowotworową układu limfoidalnego u dorosłych. Wg danych projektu Surveillance of Rare Cancers In Europe, http://www.rarecare.eu/, zachorowalność w Europie wynosi 5,8/100 000.
W Polsce w 2006 r. zarejestrowano 1135 nowych zachorowań. Szacunkowo można ocenić, iż aktualnie w 2009 roku będzie około 1500 nowych zachorowań na szpiczaka w Polsce.
Szpiczak występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet (1,4:1) oraz u osób rasy czarnej niż kaukaskiej (2:1). Najczęściej pojawia się po 50 r.ż., a mediana wieku w czasie rozpoznania wynosi ok. 70 lat. Zachorowania na szpiczaka mają charakter sporadyczny, jednak ryzyko zachorowania jest 3,7krotnie większe u osób bezpośrednio spokrewnionych z chorymi.
Stanem przednowotworowym szpiczaka jest gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS), którą wykrywa się u 3% osób w wieku >50 lat i u 5% osób w wieku >70 lat, częściej u mężczyzn (1,5:1). Ryzyko progresji MGUS do szpiczaka, amyloidozy lub makroglobulinemii Waldenströma wynosi ok. 1%/rok.
Bezobjawowa odmiana szpiczaka występuje u ok. 15% chorych, u których liczba komórek plazmatycznych w szpiku wynosi zwykle 10-20%, a mediana stężenia białka M w surowicy – 3 g/dl. U ponad 90% chorobie towarzyszy hipergammaglobulinemia, a u ok. 70% chorych stwierdza się monoklonalne łańcuchy lekkie w moczu. Ryzyko progresji do postaci objawowej szpiczaka wynosi 10% w ciągu pierwszych 5 lat od rozpoznania, następnie zmniejsza się.
W przypadkach szpiczaka niewydzielającego, występującego u ok. 3% chorych, nie obserwuje się obecności białka M w surowicy i moczu. U większości z nich stwierdza się jednak podwyższony poziom wolnych łańcuchów lekkich lub nieprawidłową proporcję ich stężeń, rzadziej występuje niewydolność nerek, hiperkalcemia i hipogammaglobulinemia.
Rzadko, w 2-5% przypadków rozrostów plazmocytowych, występuje pierwotna albo wtórna białaczka plazmatyczno-komórkowa, w której plazmocyty są obecne we krwi obwodowej.
Izolowany szpiczak kości występuje u ok. 3-5% chorych, częściej u mężczyzn z medianą wieku równą 55 lat. Pozaszpikowy guz plazmocytowy (3%), najczęściej jest zlokalizowany w górnych drogach oddechowych: nosogardzieli, migdałkach, zatokach przynosowych. Nie stwierdza się rozrostu plazmocytów w szpiku, białka M i zmian osteolitycznych. Bardzo rzadko dochodzi do uogólnienia choroby.
Pierwotna amyloidoza występuje najczęściej w przypadkach MGUS, ale rozwija się u ok. 10% chorych na szpiczaka. Mediana wieku wynosi 64 lata, częściej chorują mężczyźni. Zespół POEMS charakteryzuje się: polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, gammapatią monoklonalną oraz zmianami skórnymi i stanowi 1-2% dyskrazji plazmocytowych.
Tabela 1. Klasyfikacja WHO dyskrazji wywodzących się z komórki plazmatycznej
|
Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) |
||
|
Szpiczak plazmocytowy |
||
|
|
Odmiany: |
|
|
|
|
Szpiczak bezobjawowy (tlący) |
|
|
|
Szpiczak niewydzielający |
|
|
|
Białaczka plazmatyczno-komórkowa |
|
Guz plazmatyczno-komórkowy |
||
|
|
Izolowany szpiczak kości |
|
|
|
Pozakostny (pozaszpikowy) guz plazmatyczno-komórkowy |
|
|
Choroby z odkładania immunoglobulin |
||
|
|
Amyloidoza pierwotna |
|
|
|
Choroby łańcuchów lekkich i łańcuchów ciężkich |
|
|
Szpiczak z osteosklerozą (zespół POEMS) |
||
Najnowsze badania wskazują na poprawę przeżycia 5-letniego (57%) i 10-letniego (41%) u chorych na szpiczaka, którą odnotowano po wprowadzeniu nowych schematów terapeutycznych i która jest szczególnie znacząca u chorych w wieku
©PGSz
Rozpoznanie
W celu rozpoznania szpiczaka mnogiego, a także oceny aktywności choroby oraz rokowania należy wykonać następujące badania laboratoryjne: morfologię krwi obwodowej, rozmaz i/lub badanie trepanobioptyczne szpiku kostnego, immunofenotyp komórek szpiku, elektroforezę oraz immunofiksację białek surowicy i moczu z 24-godzinnej zbiórki, określenie stężenia immunoglobulin badaniem nefelometrycznym lub turbidymetrycznym, stężenie beta2-mikroglobuliny, albumin, kreatyniny, wapnia całkowitego, oraz jeśli to możliwe – zjonizowanego. Należy wykonać również badania obrazowe układu kostnego. Cennymi badaniami uzupełniającymi diagnozę są oznaczenie stężenia wolnych łańcuchów lekkich w surowicy oraz klasyczne badanie cytogenetyczne lub badanie metodą FISH.
Wolne łańcuchy lekkie w surowicy
Stężenie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (Free Light Chains – FLC) jest polecanym badaniem, zarówno w diagnostyce, jak i monitoringu. Badanie te wykazuje znacznie większą czułość w porównaniu do immunofiksacji przydatną do oceny remisji choroby. Stosowane w gammapatii nieokreślonego znaczenia (Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance – MGUS) oraz szpiczaku nieaktywnym lub tlącym się (Asymptomatic lub Smouldering Multiple Myeloma - SMM) określa ryzyko rozwoju objawowego szpiczaka mnogiego.
Zobacz także w aktualnościach: Oznaczanie stężenia wolnych łańcuchów lekkich w osoczu
Badania obrazowe
Badania obrazowe powinny obejmować zdjęcie rentgenowskie czaszki, kości ramiennych, udowych, miednicy, kręgosłupa oraz okolic związanych z dolegliwościami. Ze względu na małą czułość konwencjonalnej metody obrazowania rtg, wskazane jest. wykonanie badań: tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego. Badania te powinny być wykonane zwłaszcza u chorych z podejrzeniem złamań kompresyjnych kręgosłupa lub ucisku na rdzeń kręgowy celem rozważenia interwencji neurochirurgicznej.
Badania obrazowe oceniające cały kościec metodą tomografii rezonansu magnetycznego (MRI Whole Body STIR) lub pozytonową tomografią emisyjną w połączeniu z tomografią komputerową (PET-CT) ze względu na swoją wysoką czułość i swoistość oraz możliwość obrazowania nacieków pozakostnych są - w razie ich dostępności - badaniami zalecanymi.
©PGSz
2. Klasyfikacje prognostyczne
A) Klasyfikacja Durie-Salmona
Tabela 2. Klasyfikacja stopnia zaawansowania choroby wg Durie i Salmona
|
Stadium I (mała masa nowotworu) Wszystkie poniższe parametry:
IgA < 30g/l
|
|
Stadium II (pośrednia masa nowotworu) Parametry nie odpowiadające stadium I i III |
|
Stadium III (duża masa nowotworu) Obecny przynajmniej jeden z następujących parametrów
IgA > 50g/l
|
B) Klasyfikacja ISS wg Greippa
Tabela 3. Kryteria kwalifikacji do grup ryzyka wg ISS
|
Stopnie ryzyka |
Stężenie albumin w surowicy w g/dl |
Stężenie ß2mikroglobuliny w surowicy w mg/l |
|
I |
> 3,5 |
<3,5 |
|
II |
gdy nie są spełnione kryteria stopnia I i III |
|
|
III |
<3,5 |
>5,5 |
C) Klasyfikacja genetyczna
Tabela 4. Grupy ryzyka chorych ze szpiczakiem mnogim z uwzględnieniem wyników badań genetycznych.
|
Grupa ryzyka |
Cytogenetyka klasyczna |
FISH |
Inne wskaźniki |
|
Ryzyko duże |
- del 13 (monosomia 13)
- hipodiploidia |
- t (4:14)
- t (14:16)
- del 17p- |
- wskaźnik proliferacyjny
- podwyższona aktywność LDH
- stężeniem ß2mikroglobuliny |
|
Ryzyko standardowe |
- hiperdiploidia |
- t (11:14)
- t (6:14) |
|
|
Ryzyko małe |
niespełnione kryteria ryzyka standardowego i wysokiego |
||
©PGSz
3. Zasady leczenia chorych
a. Wprowadzenie
b. Talidomid
c. Bortezomib
d. Lenalidomid
e. Leczenie pierwszoliniowe (indukujące) chorych kwalifikujących się do wysokodawkowej chemioterapii
g. Leczenie indukujące chorych na szpiczaka nie kwalifikujących się do procedury HDT + AUTO HSCT
h. Chorzy z towarzyszącą MM niewydolnością nerek
i. Leczenie podtrzymujące remisję
j. Leczenie postaci opornych/nawrotowych szpiczaka
l. Leczenie wspomagające w szpiczaku plazmocytowym
m. Zasady leczenia - PODSUMOWANIE
n. Algorytm leczenia proponowany przez PGSz
a. Wprowadzenie
Postęp, jaki obserwujemy w ostatnich 10-15 latach w leczeniu szpiczaka plazmocytowego zawdzięczamy zarówno wprowadzeniu nowych leków, ale także lepszemu poznaniu biologii tej choroby. W ostatnich latach stosowanie nowych leków w terapii szpiczaka wzbogaciło możliwości postępowania w tej chorobie, zarówno w odniesieniu do leczenia pierwszoliniowego jak i terapii ratunkowej oraz przyczyniło się do wydłużenia czasu przeżycia w niektórych podgrupach chorych na szpiczaka.
©PGSz
b. Talidomid
Pierwszym lekiem, którego zastosowanie dokonało poprawy w leczeniu opornej/nawrotowej postaci szpiczaka był talidomid (pochodna kwasu α-N-ftalimidoglutarimidonowego). Mechanizm działania nie został do końca zidentyfikowany. Talidomid działa wielokierunkowo; indukuje apoptozę komórek szpiczakowych oraz oddziaływuje przede wszystkim na mikrośrodowisko. Wykazano, że talidomid hamuje angiogenezę mikrośrodowiska szpiku, oraz moduluje odpowiedź immunologiczną przez molekuły adhezyjne na powierzchni komórek szpiczaka i komórek mikrośrodowiska szpiku. Zwiększa także odsetek komórek NK.
Tabela 5. Mechanizm działania talidomidu
|
Wykazano, że u 53% chorych z oporną/nawrotową postacią szpiczaka można uzyskać odpowiedź na leczenie talidomidem w monoterapii. Znacznie lepsze wyniki leczenia uzyskuje się łącząc Talidomid z innymi lekami. Palumbo i wsp. w badaniu III-ciej fazy porównującym talidomid+melfalan+prednizon (MPT) z klasycznym układem MP (melfalan + prednizon) wykazali, że całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) w ramieniu Talidomidem wyniósł 76%, a w układzie MP 48%, natomiast odsetek remisji całkowitych w ramieniu z MPT wyniósł odpowiednio 27,7% vs 5,4% dla MPDimopoulos i wsp. stosując układ cyklofosfamid+talidomid+deksametazon (CTD) podawany w sposób przerywany, cyklofosfamid w dawce 300 mg/m2 w dniach 1-5 oraz talidomid 400 mg/dobę i deksametazon 20 mg/m2 w dniach 1-5 oraz 14-18 uzyskali odpowiedź u 67% chorych w tym u 10% wystąpiła remisja całkowita. Na podkreślenie zasługuje fakt, że schemat ten był stosowany w grupie chorych ze świeżo zdiagnozowaną chorobą w wieku powyżej 75 lat (75–85, śr. 78 lat). Objawy niepożądane, które wystąpiły w czasie leczenia to zaparcia (30%), senność (35%), drżenia mięśniowe (25%), bóle głowy (10%), powikłania zakrzepowe (10%), obwodowa polineuropatia (10%). Objawy te wystąpiły u znacznie mniejszego odsetka chorych niż w przypadku stosowania talidomidu a'la longue.
UWAGA: Nawet 1 tabletka może powodować ciężkie defekty rozwojowe u płodu. Dlatego lek ten nie może być przyjmowany przez kobiety w ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny 24 godziny przed przyjęciem leku wykonać test ciążowy, który należy powtarzać co 4 tygodnie mimo konieczności stosowania leków antykoncepcyjnych. Lekarz ordynujący talidomid musi stosować się do programu S.T.E.P. (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety).
W chwili obecnej tylko jeden preparat talidomidu posiada rejestrację do leczenia szpiczaka mnogiego w pierwszej linii terapii w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u chorych w wieku ≥65 lat lub u pacjentów niekwalifikujących się do wysokodawkowanej chemioterapii.
©PGSz
S.T.E.P. System for Thalidomide Education and Prescribing Safety
patrz też materiał o polineuropatii
c. Bortezomib
W badaniu APEX trzeciej fazy uzyskano odpowiedź (ORR) na leczenie bortezomibem w monoterapii u 43% chorych z nawrotową postacią szpiczaka. Wykazano także, że dodanie bortezomibu do deksametazonu i liposomalnej doksorubicyny skutkuje jeszcze większym odsetkiem odpowiedzi.
Zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi bortezomib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem szpiku kostnego. W monoterapii, bortezomib jest wskazany do leczenia pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden program leczenia oraz u których zastosowano już transplantację szpiku, lub się do takiego leczenia nie kwalifikują.
W Polsce leczenie bortezomibem jest finansowane w ramach programu lekowego NFZ dla chorych opornych na 1-2 linii leczenia, którzy są kandydatami do wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej HSCT.
Patrz też materiał o polineuropatii
©PGSz
d. Lenalidomid
Lenalidomid jest nowym analogiem talidomidu, który wykazuje silniejsze działanie od leku macierzystego, przy niższej toksycznosci. Lenalidomid w odróżnieniu od talidomidu nie wykazuje działania teratogennego i nie wywołuje polineuropatii. Lenalidomid wywołuje apoptozę komórek szpiczaka i przełamuje zależną od cytokin oporność na leczenie. Wykazuje także działanie hamujące angiogenezę podścieliska szpiku i stymuluje przeciwszpiczakową odpowiedź limfocytów T i komórek NK.
Lenalidomid wykazuje aktywność o 43% chorych opornych na talidomid. Wykazano ponadto, że jest aktywny u chorych z obecnością niekorzystnych rokowniczo czynników cytogenetycznych takich jak t(4:14) i delecję chromosomu 13. Skojarzenie lenalidomidu z chemioterapią daje bardzo duży odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) i bardzo dobrych odpowiedzi częściowych (VGPR), ale połączone jest to z dużą toksycznością. Chorzy powinni otrzymywać czynnik wzrostu (G-CSF) i mieć wdrożoną profilaktykę przeciwzakrzepową. W badaniu włoskiej grupy GIMEMA wykazano, że w populacji chorych powyżej 65 roku życia, stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z prednisonem i melfalanem daje odpowiedź na leczenie u 81% chorych, w tym CR+VGPR u 72%.
W roku 2006 FDA dopuściła lenalidomid do leczenia nawrotowych/opornych postaci szpiczaka.
Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem został zarejestrowany do leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia. Lek nie posiada jeszcze rejestracji do leczenia chorych na szpiczaka w pierwszej linii.
©PGSz
e. Leczenie pierwszoliniowe (indukujące) chorych kwalifikujących się do wysokodawkowej chemioterapii
Celem leczenia pierwszej linii, zwanego też indukującym, jest uzyskanie całkowitej remisji choroby, a jeżeli nie jest to możliwe, uzyskanie przynajmniej remisji częściowej (PR – partial remission).
Tabela 6. Ocena odpowiedzi na leczenie wg EBMT i IBMTR
| Rodzaj odpowiedzi | Kryteria odpowiedzi |
|
sCR (ang. stringent complete response) |
Remisja całkowita "przekonująca" (ang. stringent):
|
| CR (ang. complete response) |
Remisja całkowita:
|
| VGPR (ang. very good partial response) |
Bardzo dobra częściowa odpowiedź:
|
| PR (ang. partial response) |
Remisja częściowa:
|
W grupie młodszych chorych należy rozważyć kwalifikacje do wysokodawkowanej chemioterapii (HDT - high dose therapy) wspomaganej przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT - hematopoietic stem cell transplantation).
Odmienne podejście stosuje się do chorych starszych lub w złej kondycji biologicznej, niekwalifikujących się do wysokodawkowanej chemioterapii, którym proponuje się w pierwszej linii 12-miesięczną terapię standardowymi dawkami leków.
W przypadku każdego chorego warto sprawdzić dostępność nowych metod leczenia w ramach badań klinicznych. Algorytm leczenia chorych na szpiczaka zamieszczono na rycinie 1.
Obecnie dla wszystkich chorych zalecamy podanie 4 cykli CTD, a w razie nie uzyskania co najmniej VGPR kontynuację leczenia do 6 cykli. Chorzy, którzy uzyskali przynajmniej odpowiedź częściową są kierowani do HDT+HSCT, natomiast oporni na leczenie (< PR) do leczenia drugiego rzutu.
Tabela 7. Schemat wysokodawkowy CTD wg Mangles’a i wsp.
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień podania | Uwagi |
| Cyklofosfamid | 500 mg/d p.o. | 1, 8, 15 | Cykle powtarzane co 4 tygodnie |
| Talidomid* | 100-200 mg/d p.o. | a la longue | |
| Deksametazon | 40 mg/d p.o. | 1 − 4 15-18 |
|
| * zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: ASA w dawce 75-150 mg/ d p.o., lub drobnocząsteczkowej heparyny w dawce profilaktycznej s.c. | |||
W przypadku przeciwwskazań do intensywniejszego leczenia (leukopenia, małopłytkowość, cukrzyca, starszy wiek pacjenta), proponujemy stosowanie protokołu CTD z niższymi dawkami leków.
Tabela 8. Schemat niskodawkowy CTD wg Polskiej Grupy Szpiczakowej
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień podania | Uwagi |
| Cyklofosfamid |
500 mg/m2/d i.v. lub 625 mg/m2/d p.o. |
1 1-4 |
Cykle powtarzane co 3 tygodnie |
| Talidomid* | *100 mg/d p.o. | a la longue | |
| Deksametazon | 20 mg/d p.o. | 1 − 4 9-12 |
|
| * zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: ASA w dawce 75-150mg/ d p.o., lub drobnocząsteczkowej heparyny w dawce profilaktycznej s.c. | |||
U chorych ze stwierdzoną przed rozpoczęciem leczenia polineuropatią obwodową w przebiegu MM lub cukrzycy, czy nietolerancją na talidomidu, proponuje się rozważyć zastosowanie protokołu VAD (winkrystyna, adriamycyna, deksametazon).
Tabela 9. Schemat VAD wg Alexaniana
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień podania | Uwagi | |
| Winkrystyna | 0,5mg/d | iv | 1-4 | ciągła infuzja 24-godzinna lub dożylnie* |
| Doksorubicyna | 9mg/m2/d | iv | 1-4 | |
| Deksametazon | 40mg/d | po lub iv |
1-4 9–12 17-20 |
|
| * nie stwierdzono większej efektywności podawania leków w 24 godz. ciągłej infuzji (wymagane jest wkłucie do żyły centralnej); można skracać czas podawania do 12-18 godz. lub stosować 15-30 min. wlewy dożylne (wkłucie obwodowe) | ||||
W grupie chorych dużego ryzyka, którzy stanowią 25-30% wszystkich chorych, należy rozważyć schematy lecznicze skojarzone z bortezomibem. Często proponowanym na świecie układem indukującym, jest schemat PAD.
Tabela 10. Schemat PAD w leczeniu pierwszej linii (Oakervee i wsp.)
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień podania | Uwagi | |
| Bortezomib | 1,3 mg/m2/d | iv | 1, 4, 8, 11 | |
| Deksametazon |
20 mg/m2/d |
iv |
1−4 8–11 15–18 |
Następne cykle 1-4 dni w miesiącu |
| Doksorubicyna | 4,5*-9 mg/m2/d | iv | 1-4 | |
| * u chorych obciążonych kardiologicznie (ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory) można dawkę zredukować bądź zastosować doksorubicynę liposomalną | ||||
©PGSz
f. Wysokodawkowana chemioterapia (HDT) połączona z transplantacją autologicznych komórek macierzystych (HSCT)
Zasady ogólne:
1. Kwalifikacja chorych:
- wrażliwość na chemioterapię (osiągnięto co najmniej odpowiedź częściową)
- I lub maksymalnie II linie chemioterapii przed transplantacją
- obecne niekorzystne czynniki prognostyczne
- dobry stan biologiczny
2. Transplantacja "tandemowa" - powtórzenie procedury przeszczepowej w ciągu 6 miesięcy - wpływa na wydłużenie czasu przeżycia, ale korzyść odnoszą tylko chorzy, u których po pierwszym HSCT nie uzyskano CR
3. W niektórych ośrodkach zaleca się podtrzymujące podawanie interferonu-α 3 MU sc 3 x w tygodniu do nawrotu choroby lub do wystąpienia działań niepożądanych (hematologiczne: WBC < 2 G/l i/lub PLT 50 G/l), nie stwierdzono jednak wpływu takiego leczenia na wydłużenie czasu przeżycia
Tabela 11. Schemat mobilizacyjny HD CPA
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień podania | Uwagi | |
| Cyklofosfamid | 1,5 – 4g/m2/d | wlew iv | 1 | wlew 60min, 500ml 5% glukozy |
| Anti-Uron |
1,2 – 3,2g/m2/d |
wlew iv | 1 | podzielony na 4 dawki 0, 4, 8, 12 godz. po cyklofosfamidzie |
|
G-CSF |
10µ/kg/d | wlew iv lub sc | od 5 dnia po CPA aż do kolekcjonowania komórek CD34+ z krwi | |
| Aferezy komórek macierzystych (należy uzyskać preparat przeszczepowy zawierający przynajmniej 2x106CD34(+)/kg mc. + preparat ratunkowy) | ||||
Tabela 12. Schemat mobilizacyjny HD ETOPOZYD + Metylprednizolon
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień podania | Uwagi | |
| Etopozyd | 0,8g/m2/d | wlew iv | 1-2 | |
| Metylprednizolon |
40mg/m2/d |
iv | 1-2 | |
|
G-CSF |
10µ/kg/d | iv lub sc | od 3 dnia po ETOPOZYD aż do kolekcjonowania komórek CD34+ z krwi | |
| mobilizacja 2-ej linii, u chorych bez efektu mobilizacyjnego CD34 po HDCPA | ||||
Tabela 13. Schemat kondycjonowania przed auto HSCT (HD Melfalan)
| Lek | Dawkowanie | Droga podania | Dzień stosowania |
| Melfalan | 140-200mg/m2/d | iv | -2 |
| Reinfuzja komórek hematopoetycznych | iv | 0 | |
| G-CSF | 5µ/kg/d | iv lub sc | 2+ |
©PGSz
g. Leczenie indukujące chorych na szpiczaka nie kwalifikujących się do procedury HDT + AUTO HSCT
Poniżej przedstawiono wybrane układy leczenia indukującego dla chorych, którzy nie są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej HSCT wg danych z literatury.
Tabela 14. Leczenie pierwszoliniowe dla chorych niekwalifikujących się do HDT + auto SCT/ powyżej 65-70 roku życia
| Postać choroby | Polecany schemat leczniczy |
| Brak niekorzystnych czynników genetycznych (~70% chorych) | MPT1, MP |
| Niekorzystna genetycznie (~25% chorych) | MPV2 w próbach klinicznych |
| Z niewydolnością nerek (20% chorych) | Vel + DEX3 w próbach klinicznych |
|
1 melfalan + prednizon + talidomid 2 melfalan + prednizon + bortezomib (Velcade) 3 bortezomib + deksametazon |
|
Najczęściej zalecanym schematem leczniczym jest schemat MPT (melfalan, prednizon, talidomid), stosowany przez 8 do 12 cykli, z dawką talidomidu 100 mg/d.
Tabela 15. MPT wg Palumbo i wsp. dla nowozdiagnozowanych chorych powyżej 65 roku życia
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień stosowania | Uwagi | |
| Melfalan | 4 mg/m2 | p.o. | 1-7 | Cykle powtarzane co 4 tygodnie (do 6) |
| Prednizon | 40 mg/m2 | p.o. | 1-7 | |
| Talidomid | 100 mg | p.o. | a'la longue | |
Porównanie z klasycznym układem MP (melfalan + prednizon):
- ORR 76% vs 48% w MP
- CR 28% vs 7% w MP
- PFS 33 miesiące vs 14 miesięcy w MP
Tabela 16. Schemat MPT (wersja 4-dniowa)
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień stosowania | Uwagi |
| Talidomid* | 50-100 mg/d p.o. | a'la longue | Cykle co 4-6 tygodni |
| Melfalan | 0,2 mg/kg/d p.o. | 1-4 | |
| Prednizon | 2 mg/kg/d p.o. | 1-4 | |
| * zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: ASA w dawce 75-150mg/ d p.o., lub drobnocząsteczkowej heparyny w dawce profilaktycznej s.c. | |||
U chorych z przeciwwskazaniami do talidomidu należy stosować schemat MP bądź VMB(L)CP.
Tabela 17. Schemat VMB(L)CP (M-2)
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień stosowania | Uwagi* |
| Winkrystyna | 2mg/d i.v. | 1 | |
|
Karmustyna (BCNU) lub Lomustyna (CCNU) |
1 mg/kg/d i.v.
75mg/m2/d p.o. |
1
1 |
wlew 30min, 250ml 0,9% NaCl |
| 3 tabl. a 40mg jednorazowo | |||
| Cyklofosfamid | 10 mg/kg/d i.v. | 1 | |
| Melfalan | 0,1 mg/kg/d p.o. | 1-(5) 7 dni | |
| Prednizon | 1md/kg/d p.o. | 1-(5) 7 dni | rano i w południe |
| Anti-Uron | 250mg/m2/d i.v. | 1 | zwykle 2x1 amp. przed i po cyklofosfamidzie |
| * cykle powtarzane co 4 tygodnie | |||
©PGSz
h. Chorzy z towarzyszącą MM niewydolnością nerek
Nefropatia szpiczakowa występuje u ok. 20-30% chorych ze szpiczakiem plazmocytowym. Właściwe postępowanie z pacjentami z uszkodzeniem nerek powinno obejmować: leczenie hiperkalcemii, obfite nawadnianie, alkalizację moczu, stosowanie allopurinolu, unikanie/odstawienie leków nefrotoksycznych (NLPZ, furosemid, środki kontrastowe do stosowania dożylnego). Część z tych chorych wymaga leczenia nerkozastępczego do czasu poprawy parametrów nerkowych lub do końca życia. Chorzy ci są też najlepszymi kandydatami do leczenia białkami stymulującymi erytropoezę.
Farmakokinetyka bortezomibu nie zależy od klirensu kreatyniny i może być stosowany nawet u chorych dializowanych, w standardowej dawce podawanej po hemodializie.
W przypadku lenalidomidu dostosowuje się dawkę leku do klirensu kreatyniny. Talidomid może być stosowany w tej grupie chorych z zachowanie dużej ostrożności.
Tabela 18. Zalecane dawki lenalidomidu w zależności od klirensu kreatyniny
| Stopień niewydolności nerek i klirens kreatyniny (CrCl) | Dakowanie lenalidomidu |
|
Łagodna niewydolność nerek CrCl ≥ 50 ml/min |
25 mg 1 x dziennie (pełna dawka) |
|
Umiarkowana niewydolność nerek CrCl 30 - 50 ml/min |
10 mg 1 x dziennie* |
|
Ciężka niewydolność nerek CrCl < 30 ml/min, bez konieczności dializoterapii |
15 mg co 2-gi dzień |
|
Terminalna niewydolność nerek CrCl < 30 ml/min, konieczność dializoterapii |
15 mg 3 x w tygodniu po dializie |
| * dawka może być zwiększona do 15 mg/dz po 2 cyklach, jeżeli chory nie odpowiada na leczenie i toleruje lek | |
Wykazano, że plazmafereza terapeutyczna stosowana z konwencjonalną terapią nie zwiększa poprawy funkcji nerek, powrotu czynności nerek (dialysis independence), czy czasu przeżycia pacjentów.
©PGSz
i. Leczenie podtrzymujące remisję
Badanie angielskie (Medical Research Council (MRC) Myeloma IX trial), w którym stosowano leczenie podtrzymujące talidomidem wykazało wydłużenie PFS, ale bez efektu na całkowity czas przeżycia. Autorzy podkreślają także, że u chorych z delecją 17 p obserwuje się niekorzystny efekt przy stosowaniu talidomidu. Inne grupy badawcze takie jak Hovon czy CALGB stosowałyleczenie podtrzymujące bortezomibem (np. 1,3 mg/m2 co 2 tygodnie) bądź lenalidomidem 10 mg do czasu nawrotu choroby, jednak wpływ tego leczenia na OS jest niepewny i przedwcześnie byłoby mówić o zaleceniach.
Doświadczenia PGSz stosowania interferonu wskazują na skuteczność zarówno w przedłużeniu EFS jak i OS.
U pacjentów, u których uzyskano mniej niż VGPR po leczeniu indukującym lub auto HSCT można rozważyć zastosowanie terapii podtrzymującej remisję w postaci jednego z poniższych schematów:
- talidomid 50-100 mg/d a la longue p.o.
- interferon alfa 3 x 3 mln IU/ tydzień s.c.
- bortezomib 1,3 mg/m2/d 1x co 2-4 tygodnie i.v.
- prednizon 50mg/d co drugi dzień p.o.
©PGSz
j. Leczenie postaci opornych/nawrotowych szpiczaka
Właściwy sposób postępowania w przypadku nawrotu choroby to nie tylko wybór odpowiedniego schematu ratunkowego, ale także właściwa profilaktyka i leczenie powikłań. oraz optymalizacja leczenia wspomagającego, leczenie powikłań infekcyjnych, stosowanie erytropoetyny zgodnie ze wskazaniami.
Tabela 19. Objawy stanowiące podstawę do rozpoznania nawrotu/ oporności szpiczaka plazmocytowego i rozpoczęcia leczenia
| 1. | Rozwój nowych guzów plazmocytowych w tkankach miękkich lub ognisk osteolizy w badaniach układu kostnego, TK lub MRI |
| 2. | Oczywiste powiększenie się (np. o >50%, lub co najmniej o 1 cm) istniejących guzów plazmocytowych lub ognisk lizy kości |
| 3. | Hiperkalcemia (>11,5 mg/dl) |
| 4. | Obniżenie się stężenia Hb o więcej niż 2 g/dl lub |
| 5. | Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy ≥2 mg/dl |
| 6. | Zespół nadlepkości |
| 7. | Podwojenie stężenia białka monoklonalnego w ciągu ≤ 2 miesięcy |
Chorzy, u których odpowiedź lecznicza utrzymywała się dłużej niż 2 lata mogą odnieść korzyść z powtórzenia tej samej terapii. Pacjenci w gorszym stanie ogólnym ze współistniejącymi chorobami powinni otrzymywać mniej intensywne leczenie. Chorzy w dobrym stanie ogólnym, którzy zachowują wrażliwość na chemioterapię mogą być rozważani jako kandydaci do wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej autotransplantacją ze zredukowanym kondycjonowaniem (RIC).
Leczenie opornych/nawrotowych postaci szpiczaka talidomidem w monoterapii daje odpowiedź leczniczą u 30-45% chorych. Dodanie deksametazonu zwiększyło odsetek całkowitych odpowiedzi do 65%. Pozakostna postać szpiczaka jest oporna na leczenie talidomidem. Jeśli chory otrzymał talidomidw leczeniu perwszoliniowym, to w leczeniu opornej postaci należy rozważyć zastosowanie leczenia skojarzonego z bortezomibem, ewentualnie także z lenalidomidem, prowadzonego w ramach prób klinicznych.
Zalecane postępowanie:
1) włączenie do badania klinicznego
2) układy zawierające nie stosowane wcześniej u chorego leki o nowym mechanizmie działania:
a) bortezomib
b) lenalidomid
c) talidomid
d) doksorubicyna pegylowana liposomalna – zalecana dla chorych o podwyższonym ryzyku kardiotoksyczności; możliwa mniejsza skuteczność w porównaniu do standardowej doksorubicyny
e) bendamustyna (zarejestrowana do leczenia MM w RFN; w badaniach klinicznych)
3) układy zawierające nie stosowane wcześniej u chorego standardowe cytostatyki:
a) doksorubicyna
b) melfalan
c) winkrystyna
d) karmustyna (BCNU)
e) lomustyna (CCNU)
f) cyklofosfamid
g) etopozyd
h) cisplatyna
i) arabinozyd cytozyny
Skojarzenie leków o różnym mechanizmie działania skutkuje zwiększeniem odsetka odpowiedzi na leczenie.
Poniżej zestawiono schematy lecznicze stosowane w leczeniu nawrotowych/ opornych postaci szpiczaka plazmocytowego.
Tabela 20. BORTEZOMIB+DEX
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień stosowania | Uwagi | |
| Bortezomib | 1-1,3 mg/m2/d | iv | 1, 4, 8, 11 | cykle 21-dniowe do 8 cykli |
| Deksametazon | 20 mg/d | po | 4 x w tyg. | w dniu poprzedzającym i następującym po podaniu VELCADE |
Leczenie bortezomibem powinno być wstrzymane u chorych z toksycznością niehematologiczną 3 stopnia lub toksycznością hematologiczną 4 st., na okres pozwalający na zmniejszenie nasilenia objawów przynajmniej o jeden stopień. Po wznowieniu leczenia dawka leku powinna być zmniejszona o 25% dawki początkowej. U chorych z małopłytkowością 4st. redukcja dawki do 1 mg/m2/d.
Tabela 21. Bendamustyna + Talidomid + PDN
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień stosowania | Uwagi | |
| Bendamustyna | 70 mg/m2/d | iv | 1, 2 | do 10 cykli 28 dniowych |
| Talidomid | 100 mg/d | po | a'la longue | |
| Prednizon | 100 mg/d | po | 1, 8, 15, 22 | |
Tabela 22. Lenalidomid + DEX
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień stosowania | Uwagi | |
| Lenalidomid | 25 mg/d | po | 1-21 | cykle 28 dniowe |
| Deksametazon | 40 mg/d | po | 1-4, 9-12, 17-20 | w pierwszych 4 cyklach |
| Deksametazon | 40 mg/d | po | 1-4 | w pozostałych cyklach |
Leczenie trwa do progresji choroby lub objawów niepożądanych
Tabela 23. Schemat "Bird"
| Lek | Dawkowanie i droga podania | Dzień stosowania | Uwagi | |
| Klarytromycyna | 2 x 500mg/d | po | 2-21 | |
| Lenalidomid | 25 mg/d | po | 1-21 | |
| Deksametazon | 40 mg/d | po | 1, 2, 3, 8, 15, 22 w pierwszym cyklu, w następnych cyklach 1 – 4 dzień; cykle 28 dniowe | |
©PGSz
k. Leczenie paliatywne
Chorzy z tlącą się, bądź asymptomatyczną postacią szpiczaka (~15%) mogą być obserwowani do czasu progresji choroby, która może nastąpić po miesiącach lub latach. Późniejsze wprowadzenie leczenia pozwoli opóźnić pojawienie się objawów toksycznych związanych z terapią. W ostatnich latach rozważa się dla tej grupy chorych rozważenie mniej toksycznego leczenia np. dwufosfoniany, klarytromycyna czy małe dawki talidomidu, ale nie można jeszcze polecać któregoś z tych leków jako standardu postępowania. Identyfikacja niekorzystnych czynników rokowniczych jest istotna dla czasu przeżycia chorych na szpiczaka.
Chorzy, którzy nie kwalifikują się do intensywniejszej chemioterapii z uwagi na leukopenię, małopłytkowość, hipoplazję szpiku, czy ciężką niewydolność nerek, mogą być leczeni pulsami sterydowymi z cyklofosfamidem, bądź małymi dawkami innych leków.
© PGSz
l. Leczenie wspomagające w szpiczaku plazmocytowym
Zapobieganie niewydolności nerek
- leczenie hiperkalcemii
- uzyskanie 2-2,5 l moczu na dobę przez odpowiednie nawodnienie chorego i forsowanie diurezy
- alkalizacja moczu
- unikanie leków nefrotoksycznych np.: NLPZ, aminoglikozydy, środki kontrastowe
- zmniejszenie stężenie kwasu moczowego w surowicy − inhibitory oksydazy ksantynowej − allopurinol 300-600 mg/d
- w przypadku zespołu ostrego rozpadu guza leczenie razburykazą
Leczenie choroby kostnej
- pamidronian 30-90 mg/d co 3-4 tygodnie i.v.
- kwas zoledronowy 4 mg/d co 3-4 tygodnie i.v.
- klodronian 1600 mg/d (2 x 800mg) p.o. a'la longue, zalecany u pacjentów, którzy z różnych powodów nie mogą przyjmować bifosfonianów dożylnie
- leczenie bisfosfonianami zalecane jest przez 2 lata od rozpoznania choroby
- wskazana kontrola funkcji nerek w trakcie leczenia bisfosfonianami oraz stężenia wapnia w surowicy
- powrót do leczenia bisfosfonianami zaleca się w przypadku progresji choroby lub wystąpienia nowego zdarzenia kostnego
- w przypadku złamań kompresyjnych kręgosłupa zaleca się rozważenie leczenia metodą wertebro- lub kyfoplastyki
Leczenie niedokrwistości
Białka stymulujące erytropoezę (ang. erythropoiesis stimulating protein's, ESP's) powinny być podawane wg zaleceń danego ośrodka i po konsultacji nefrologicznej. Wydaje się, że najwyższą korzyść ze stosowania ESP’s mogą odnieść pacjenci ze szpiczakiem plazmocytowym i niewydolnością nerek.
Stosowane są następujące preparaty ESP’s:
- epoetin beta: dawka początkowa: 30 000 IU 1 x w tygodniu s.c.
- darbepoetin alfa: dawka początkowa 2,25 ug/kg m.c. 1 x w 3 tygodnie s.c.
Leczenie hiperkalcemii
- wymuszanie diurezy (odpowiednie nawodnienie); diuretyki pętlowe nie powinny być stosowane z uwagi na ich kalciuretyczne właściwości, które mogą przyczyniać się do tworzenia wałeczków i pogorszenia funkcji nerek
- podawanie preparatów glikokortykoidów: deksametazon 8-16 mg/d i.v.
- podawanie bisfosfonianów: klodronian 300 mg/d i.v. w 1h wlewie (1-5 dni) albo 1500 mg w 4-godzinnym wlewie, lub kwas zoledronowy 4 mg w 15 min. wlewie, albo pamidronian 60 do 90 mg i.v. w 4 h wlewie
Radioterapia
- miejscowa - w celu zmniejszenia masy nowotworowej lub bólów opornych na leczenie farmakologiczne: 20-30 Gy
- napromienianie 1/3-1/2 ciała - zaawansowana choroba nowotworowa - leczenie paliatywne: 6-8 Gy co 4-6 tyg.
Polineuropatia obwodowa
Polineuropatia obwodowa stanowi częste powikłanie stosowanej chemioterapii, jak też jest stwierdzana u części chorych przy rozpoznaniu szpiczaka. Szczegółowe zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej zamieszczono w publikacji Bilińskiej i wsp. 2008.
© PGSz
m. Zasady leczenia – PODSUMOWANIE
- W postaciach objawowych leczenie przeciwnowotworowe rozpoczynamy bezpośrednio po ustaleniu rozpoznania
- W postaciach bezobjawowych możliwe jest opóźnienie wprowadzenia leczenia o ok. 2-3 miesiące lub do czasu progresji choroby
- U chorych < 70 rż. należy rozważyć możliwość wysokodawkowanej chemioterapii połączonej z auto-SCT
- W zależności od doświadczeń ośrodka do rozważenia druga transplantacja w przypadku nie uzyskania całkowitej remisji (dot. zarówno VGPR jak i PR)
- W leczeniu podtrzymującym u chorych z PR – talidomid, interferon-α, ewentualnie małe dawki lenalidomidu bądź bortezomibu, chociaż do chwili obecnej nie ma potwierdzenia skuteczności w przekonujących badaniach klinicznych
- U osób niekwalifikujących się do wysokodawkowanej chemioterapii, lub powyżej 70 roku życia zastosować schemat skojarzony melfalan + prednizon + talidomid
- Schematy ratunkowe zawierające nowe leki tj. bortezomib, lenalidomid, talidomid, czy bendamustynę w skojarzeniu z deksametazonem
- "Wczesna odpowiedź" na chemioterapię - redukcja białka M przynajmniej o 50% w 28 - 49 dniu od rozpoczęcia chemioterapii jest niezależnym czynnikiem lepszego rokowania
- Pozyskiwanie autologicznych komórek macierzystych do auto HSCT powinno odbyć się przed podawaniem alkilujących leków cytostatycznych (melfalan!)
- Uznaje się przewagę transplantacji komórek macierzystych izolowanych z krwi nad pochodzącymi ze szpiku (szybsza regeneracja szpiku i mniejsze zanieczyszczenie komórkami nowotworowymi)
- Alogeniczna transplantacja szpiku jest metodą leczniczą zalecaną w szczególnych przypadkach z uwagi na dużą śmiertelność okołoprzeszczepową sięgającą 15-30%.
© PGSz
n. Algorytm leczenia proponowany przez PGSz
Algorytm leczenia szpiczaka (45,9 kB)
