27.10.2018 / hematoonkologia.pl / Aktualności

Mastocytoza – trudna do wykrycia choroba nowotworowa

Mastocytoza jest bardzo rzadką chorobą, w wyniku której dochodzi do nadmiernego wytwarzania mastocytów, czyli tzw. komórek tucznych, należących do grupy białych krwinek. Choroba może przebiegać dwojako, w postaci: skórnej, gdy komórki tuczne gromadzą się w skórze chorego,układowej – dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych. Niestety rozpoznanie mastocytozy to nadal wyzwanie dla lekarzy, gdyż choroba może przebiegać bez objawów. Dodatkowo w społeczeństwie jest bardzo niska świadomość tego schorzenia. Z tego powodu często pacjenci latami pozostają niezdiagnozowani.

Mastocytoza stanowi heterogenną grupę chorób polegających na klonalnej proliferacji oraz patologicznym gromadzeniu się mastocytów w różnych narządach, najczęściej w szpiku kostnym, skórze, wątrobie, śledzionie i węzłach chłonnych [1–3]. Obecnie mastocytoza zaliczana jest do nowotworów mieloproliferacyjnych [1, 2]. Mastocyty powstają z komórek macierzystych CD34+ w szpiku kostnym pod wpływem czynnika wzrostu komórek pnia (stem cell factor – SCF), który stymuluje dojrzewanie i wzrost tych komórek. W patogenezie mastocytozy ważną rolę odgrywają aktywujące mutacje protoonkogenu KIT, które prowadzą do niezależnej od SCF aktywacji receptora KIT, co skutkuje niekontrolowanym rozrostem mastocytów. Mutacja punktowa D816V genu KIT oraz nieprawidłowy immunofenotyp mastocytów, wykazujących ekspresję CD2 i/lub CD25, świadczy o klonalnym charakterze choroby [1–7]. Mastocytoza charakteryzuje się szerokim spektrum postaci klinicznych. W przypadkach, w których patologiczne gromadzenie się mastocytów jest ograniczone wyłącznie do skóry, rozpoznaje się mastocytozę skóry (cutaneous mastocytosis – CM) [3–5]. W przypadkach, w których do gromadzenia się mastocytów dochodzi w narządach wewnętrznych, rozpoznaje się mastocytozę układową (systemic mastocytosis – SM), której często towarzyszy zajęcie skóry [3–7]. Szacuje się, że typowe zmiany skórne występują u ok. 80% wszystkich chorych na mastocytozę. U dzieci główną postacią choroby jest CM, natomiast u większości dorosłych SM [4–9]. Do spektrum klinicznego mastozytozy zalicza się również rzadko występujące, jednoogniskowe guzy mastocytarne, takie jak mięsak mastocytarny (mast cell sarcoma), nowotwór o niskim zróżnicowaniu, wzrastający z destrukcją otaczających tkanek. Najnowszą klasyfikację postaci klinicznych mastocytozy przyjętą przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) przedstawiono w tabeli 1 [10]. 

Obraz kliniczny mastocytozy związany jest z naciekaniem tkanek przez mastocyty, które prowadzi do różnego stopnia upośledzenia funkcji zajętych narządów oraz zależy od występowania objawów wywołanych przez liczne mediatory uwalniane z tych komórek w procesie degranulacji. Do najczęstszych objawów zależnych od mediatorów należą: napadowy rumień (flushing), świąd skóry, bóle brzucha, biegunka, nudności, hipotensja, hipotonia, omdlenia, zawroty głowy, tachykardia, bóle głowy oraz wstrząs anafilaktyczny [4–6]. Anafilaksja występuje u ok. 50% dorosłych i ok. 5–10% dzieci z mastocytozą [4, 11–17]. U dorosłych reakcja ta jest najczęściej związana z alergią na jady owadów błonkoskrzydłych, natomiast u większości dzieci prowokowana jest przez nieznany czynnik. U chorych pediatrycznych ryzyko wystąpienia anafilaksji jest wyższe w przypadkach przebiegających z rozległym zajęciem skóry i podwyższonym stężeniem tryptazy w surowicy [14–18]. 

Trudno dokładnie określić częstość występowania mastocytozy ze względu na brak badań epidemiologicznych. Szacuje się, że wynosi ona 10 na 100 000 osób [7]. W Gdańskim Ośrodku Diagnostyki Mastocytozy, stanowiącym Center of Excellence europejskiej sieci zajmującej się badaniami nad mastocytozą (European Competence Network on Mastocytosis – ECNM), zdiagnozowano dotychczas ok. 300 dzieci i 300 dorosłych chorych z całej Polski. Do tej pory nie powstał europejski konsensus zawierający rekomendacje w zakresie leczenia mastocytozy skóry. W 2016 r. ukazał się konsensus dotyczący obrazu klinicznego i diagnostyki skórnej manifestacji mastocytozy zaakceptowany przez ECNM, American Academy of Allergology, Asthma and Immunology oraz European Academy of Allergology and Clinical Immunology, który jednak nie zawiera zaleceń terapeutycznych [4]. W 2014 r. opublikowano ogólny algorytm diagnostyczny ECNM dotyczący postępowania w przypadku podejrzenia mastocytozy [3]. Rekomendacje terapeutyczne opracowywane są przez różne zespoły eksperckie, nie mają one jednak charakteru konsensusu i jedynie w niewielkim stopniu dotyczą CM [1, 2, 19–24]. Poniżej przedstawiamy rekomendacje diagnostyczno- -terapeutyczne dotyczące CM opracowane przez grupę ekspertów powołaną przez Zarząd Główny Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, oparte na dostępnym piśmiennictwie i własnych doświadczeniach klinicznych, uwzględniające warunki prawno-finansowe w Polsce.

Mastocytoza, biopsja skóry

Obraz kliniczny mastocytozy skóry

Mastocytoza skóry jest chorobą ograniczoną do skóry, uwarunkowaną występowaniem nacieku z mastocytów zlokalizowanego w skórze właściwej [4]. Objawia się klinicznie szerokim spektrum zmian skórnych wykazujących dodatni objaw Dariera, który jest patognomoniczny dla wszystkich postaci klinicznych tej choroby (ryc. 1). Objaw ten polega na wystąpieniu rumienia i obrzęku w obrębie wykwitów skórnych pod wpływem podrażnienia mechanicznego, stymulującego uwalnianie mediatorów z mastocytów [4, 5]. Ze względu na to, że skórne objawy mastocytozy występują zarówno w postaci ograniczonej do skóry, jak i w postaci układowej, rozpoznanie CM wymaga wykluczenia współistnienia układowego charakteru choroby [1–5]. W przypadkach, w których występują skórne objawy mastocytozy i nie została jeszcze przeprowadzona diagnostyka w kierunku SM, powinno być stosowane rozpoznanie wstępne MIS (mastocytosis in the skin) [3, 4]. Kryteria diagnostyczne MIS przyjęte przez ECNM przedstawiono w tabeli 2 [4]. U pacjentów spełniających kryterium większe kryteria mniejsze mogą być traktowane jako kolejne etapy diagnostyczne, przy czym nie jest konieczne wykonywanie badania genetycznego przy typowym dla mastocytozy wyniku badania histopatologicznego skóry [4]. Kryteria diagnostyczne SM przedstawiono w tabeli 3 [2].

Plamisto-grudkowa mastocytoza skóry

Plamisto-grudkowa mastocytoza skóry (maculopapular cutaneous mastocytosis – MPCM, syn. urticaria pigmentosa) stanowi najczęstszy obraz kliniczny CM. W najnowszej klasyfikacji MPCM opracowanej przez ECNM wyróżnia się wariant monomorficzny i polimorficzny [4]. Monomorficzna MPCM charakteryzuje się występowaniem drobnoplamistych i drobnogrudkowych zmian skórnych (ryc. 2). Poszczególne wykwity mają kształt owalny bądź okrągły, barwę od brunatnej do różowo- lub żółtobrunatnej oraz wykazują dodatni objaw Dariera. Zmiany najczęściej zlokalizowane są symetrycznie w obrębie skóry tułowia i kończyn, rzadziej mogą występować na głowie i szyi, niekiedy zajmują ręce, podeszwy i błony śluzowe. Wariant drobnoplamisty MPCM obserwuje się przede wszystkim u starszych dzieci oraz dorosłych, u których zazwyczaj stanowi on pierwszą kliniczną manifestację SM. Wariant polimorficzny MPCM stwierdza się głównie u niemowląt i małych dzieci (ryc. 3). Charakteryzuje się on występowaniem jasnobrunatnych lub żółtawopomarańczowych, płasko-wyniosłych wykwitów przypominających tarczki, grudki i guzki o różnej wielkości, o średnicy od kilku milimetrów do kilku centymetrów, z tendencją do grupowania się i zlewania w większe ogniska. Zmiany w postaci pęcherzy i pęcherzyków, określane dawniej jako bullous mastocytosis, nie stanowią oddzielnej odmiany choroby, mogą bowiem towarzyszyć uogólnionej skórnej mastocytozie, MPCM oraz zmianom typu mastocytoma. Występują one na ogół u dzieci do 2. roku życia [4, 18]. Powstawanie podnaskórkowych pęcherzy wiąże się z proteolitycznym działaniem tryptazy w obrębie blaszki jasnej błony podstawnej (lamina lucida) [25].

Uogólniona skórna mastocytoza

Uogólniona skórna mastocytoza (diffuse cutaneous mastocytosis – DCM) stanowi bardzo rzadką postać CM o ciężkim przebiegu klinicznym, która rozpoczyna się najczęściej w wieku noworodkowym lub niemowlęcym [17, 26]. Istotą tej postaci choroby jest nacieczenie przez mastocyty całej lub prawie całej skóry (ryc. 4). Do pierwszych objawów choroby, które mogą się pojawiać już w pierwszej dobie po urodzeniu, należą: erytrodermia, nasilony dermografizm oraz rozległe zmiany pęcherzowe, nierzadko o postaci krwotocznej. Zmiany mają charakter zlewny, co powoduje, że skóra jest ciastowato nacieczona, zgrubiała, niekiedy zliszajowaciała [4, 17, 26]. U dzieci do 2.–3. roku życia występuje duża skłonność do erytrodermii i powstawania zmian pęcherzowych, nawet pod wpływem niewielkich bodźców mechanicznych [25–27]. W piśmiennictwie opisano wariant wielkopęcherzowy DCM z komponentem krwotocznym (large haemorrhagic bullous variant), naciekowy drobnopęcherzykowy (infiltrative small vesicular variant), pseudoksantomatyczny (pseudoxanthomatous DCM) oraz pachydermiczny (pachydermatous DCM) [17, 25–29]. Uporczywy świąd, wybitnie nasilony objaw Dariera oraz występowanie objawów ogólnych zależnych od nagłej degranulacji mastocytów należą do charakterystycznych cech DCM [17, 18]. W części przypadków DCM dochodzi do gwałtownych, napadowych spadków ciśnienia tętniczego, zlewnego zaczerwienienia całej skóry (flushing), wymiotów, biegunek, niekiedy krwawienia z przewodu pokarmowego, zaburzeń oddychania z bezdechem i sinicą oraz stanów wstrząsowych [25–27]. Opanowanie tych objawów w wieku niemowlęcym zwykle decyduje o rokowaniu, gdyż podobnie jak w innych postaciach CM rozpoczynających się we wczesnym dzieciństwie, również w DCM występuje tendencja do poprawy stanu klinicznego. Ryzyko rozwoju zmian narządowych w tej postaci mastocytozy jest trudne do oceny ze względu na rzadkie występowanie DCM i kazuistyczny charakter większości doniesień [18, 26, 30].

Mastocytoma skóry

Mastocytoma skóry (cutaneous mastocytoma) charakteryzuje się występowaniem guzkowej lub płasko-wyniosłej zmiany naciekowej, zwykle ostro odgraniczonej od otaczającej ją skóry, barwy brunatnej lub żółtopomarańczowej o średnicy 1–5 cm, która wykazuje dodatni objaw Dariera (ryc. 5). Termin mastocytoma stosuje się do określenia pojedynczej zmiany lub kilku zmian [4]. Guzki pojawiają się w czasie pierwszych 3 miesięcy życia lub są obecne już od urodzenia. W większości przypadków zmiany ustępują samoistnie przed okresem pokwitania.

Informacje kliniczne

Badanie podmiotowe 

Wywiad powinien uwzględniać informacje dotyczące: 
– wieku, w którym pojawiły się pierwsze objawy skórne; 
– występowania objawów skórnych zależnych od mediatorów uwalnianych przez mastocyty, takich jak świąd, flushing, obecność pęcherzyków i pęcherzy, przy czym nasilenie tych objawów proponuje się oceniać wg skali przedstawionej w tabeli 4 [31]; 
– pojawienia się objawów ogólnoustrojowych zależnych od mediatorów uwalnianych przez mastocyty, takich jak bóle brzucha, biegunki, wymioty, hipotensja, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, hipotonia, bóle głowy, zawroty głowy, objawy depresyjne, zaburzenia koncentracji, osłabienie, bóle kostne, przy czym nasilenie tych objawów proponuje się oceniać wg skali przedstawionej w tabeli 4 [31]; 
– występowania reakcji anafilaktycznych i czynników prowokujących ich pojawienie się, ze szczególnym uwzględnieniem reakcji na jady owadów błonkoskrzydłych, leków, przebytych zabiegów inwazyjnych, znieczulenia ogólnego, ekspozycji na zmiany temperatury oraz pokarmy; 
– czynników, które zdaniem chorego wpływają na zaostrzanie się objawów choroby; 
– współwystępowania chorób alergicznych; 
– występowania choroby wrzodowej, choroby refluksowej przełyku oraz osteopenii, osteoporozy i/lub patologicznych złamań kości, do których rozwoju przyczynia się działanie mediatorów uwalnianych przez mastocyty oraz współistnienie innych chorób; 
– utraty masy ciała i ogólnego osłabienia; 
– aktualnej lub planowanej ciąży; 
– stosowanego dotychczas leczenia i jego skuteczności; 
– dotychczasowego przebiegu choroby; 
– przeprowadzonych dotychczas badań laboratoryjnych i ich wyników; 
– występowania mastocytozy w rodzinie chorego; 
– wpływu choroby na jakość życia.

Badanie przedmiotowe

W badaniu przedmiotowym należy ocenić przede wszystkim: 
– rozległość zmian chorobowych – proponuje się ocenę odsetka zajętej procesem chorobowym powierzchni skóry, przyjmując, że u dorosłych głowa i szyja stanowią 9%, tułów 36%, kończyny górne po 9%, kończyny dolne po 18% i okolice narządów płciowych 1%, natomiast u dzieci poniżej 4. roku życia głowa i szyja stanowią 19%, tułów 32%, kończyny górne po 9,5%, a kończyny dolne po 15% powierzchni skóry [32]; 
– nasilenie zmian skórnych, na podstawie takich cech, jak pigmentacja, wyniosłość zmiany i intensywność objawu Dariera – proponuje się stosowanie skali 0–3 dla każdego z tych objawów (0 – brak objawu, 1 – niewielkie nasilenie, 2 – umiarkowane nasilenie, 3 – duże nasilenie), przy czym do oceny wybiera się jedną zmianę skórną, najbardziej reprezentatywną dla obrazu klinicznego; 
– odmianę kliniczną mastocytozy skóry; 
– obecność organomegalii (ocena wątroby, śledziony, obwodowych węzłów chłonnych); 
– masę ciała i wzrost; 
– stan ogólny chorego.

Diagnostyka mastocytozy przebiegającej z zajęciem skóry

Ze względu na fakt, że u dzieci mastocytoza jest najczęściej chorobą ograniczoną do skóry, natomiast u dorosłych przeważa postać układowa, w obu tych populacjach diagnostykę proponuje się przeprowadzać w nieco odmienny sposób, co przedstawiono w tabeli 5 [2–5, 8, 19, 31–38]. Trudno ocenić rzeczywistą częstość występowania SM u dzieci, gdyż znaczna część piśmiennictwa na ten temat stanowią opisy przypadków. Z metaanalizy obejmującej 1447 dzieci (lata 1950–2014) wynika, że ISM występowała u 3 dzieci, SM-AHN u 1 dziecka, SM-MCL u 4, a MCS u 8 dzieci, przy czym w 2,9% analizowanych przypadków chorych poniżej 18. roku życia przebieg był śmiertelny [9]. Na znacznie większą częstość występowania SM u dzieci wskazuje badanie opublikowane w 2015 r., w którym SM zdiagnozowano u 18% spośród 105 badanych, przy czym u wszystkich dzieci z SM stwierdzono organomegalię [8]. Z licznych danych z piśmiennictwa wynika, że istotnym parametrem w diagnostyce SM u dzieci jest stężenie tryptazy w surowicy [8, 15, 33, 34]. Wykazano również, że u dzieci z podwyższonym stężeniem tryptazy oraz rozległym zajęciem skóry występuje większe ryzyko reakcji anafilaktycznej [14–18]. Co istotne, podwyższone stężenie tryptazy u dzieci może być wynikiem rozległego zajęcia skóry przy braku cech SM, dlatego wynik tego badania powinien być interpretowany z uwzględnieniem rozległości i nasilenia zmian skórnych [4, 14–18, 25, 33]. Ze względu na fakt, że SM jest chorobą szpiku kostnego, której może towarzyszyć inna hematologiczna choroba nowotworowa (SM-AHN), istotne pod względem klinicznym nieprawidłowości w obrazie krwi obwodowej stanowią wskazanie do biopsji szpiku zarówno u dzieci, jak i u dorosłych ze skórnymi objawami mastocytozy (MIS). U wszystkich dorosłych chorych z MIS powinna być przeprowadzana diagnostyka w kierunku SM, polegająca na sprawdzeniu kryteriów diagnostycznych SM [3, 5, 19]. Dopiero wykluczenie SM umożliwia rozpoznanie CM [3–5]. 

Skórne objawy mastocytozy najczęściej towarzyszą ISM, w której nie stwierdza się zaburzenia funkcjonowania narządów wewnętrznych powstającego w wyniku nacieku mastocytów. Wariantem ISM jest izolowana mastocytoza szpiku kostnego (isolated bone marrow mastocytosis – IBMM) przebiegająca bez zajęcia skóry. SSM jest rozpoznawana, gdy spełnione są co najmniej 2 objawy z grupy B przy braku objawów z grupy C. Postać SM-AHN cechuje się współwystępowaniem innej nowotworowej choroby hematologicznej. ASM charakteryzuje się dysfunkcją narządów zajętych przez nacieki mastocytów, dlatego do jej rozpoznania wymagane jest występowanie przynajmniej 1 objawu z grupy C. Postać MCL rozpoznaje się przy stwierdzeniu rozległego nacieczenia szpiku kostnego przez niedojrzałe mastocyty, które w rozmazach z biopsji aspiracyjnej szpiku stanowią ≥ 20% komórek, a we krwi obwodowej ≥ 10% krwinek białych [1, 2]. Szacuje się, że zmiany skórne, najczęściej w postaci MPCM, występują u ok. 95% dorosłych chorych na ISM. W zaawansowanych postaciach klinicznych SM (ASM, SM-AHN, MCL) objawy skórne mogą nie występować, co utrudnia wczesną diagnostykę tych postaci choroby. MCS jest niezwykle rzadką postacią mastocytozy, związaną ze złym rokowaniem. Charakteryzuje się obecnością litego guza złożonego z klonalnych mastocytów, wykazującego agresywny wzrost, naciekanie otaczających tkanek oraz tworzenie przerzutów [38]. Guzy te najczęściej powstają de novo w kościach, rzadziej w przewodzie pokarmowym, gardle, węzłach chłonnych i innych narządach wewnętrznych [38].

Badanie histopatologiczne skóry i szpiku kostnego

W badaniu histopatologicznym wycinka pobranego ze zmian skórnych chorego na mastocytozę stwierdza się monomorficzny naciek z mastocytów o charakterze wieloogniskowym lub rozlanym, zlokalizowany w obrębie skóry właściwej (ryc. 6). Zazwyczaj liczba mastocytów w wycinkach ze zmian skórnych jest 4–8-krotnie większa niż w skórze osób zdrowych [4]. W DCM zwiększoną liczbę mastocytów stwierdza się zarówno w obrębie zmian skórnych, jak i w obszarach skóry, które wydają się klinicznie niezmienione. Rekomenduje się wykonywanie badania immunohistochemicznego z zastosowaniem przeciwciał przeciwko tryptazie lub CD117, gdyż za pomocą barwienia metodą Giemsy lub błękitem toluidyny można nie rozpoznać komórek atypowych oraz tych, które uległy degranulacji i w związku z tym nie mają typowych ziarnistości [4, 31]. 

Wszystkim dorosłym chorym z MIS zaleca się wykonanie trepanobiopsji oraz badania histopatologicznego i immunohistochemicznego szpiku kostnego, niezależnie od stężenia tryptazy w surowicy lub wyniku badania mutacji D816V genu KIT we krwi obwodowej [3, 19]. Badanie to umożliwia również rozpoznanie SM oraz towarzyszącej choroby hematologicznej [1–3, 31]. Stwierdzenie wieloogniskowych nacieków z mastocytów (powyżej 15 komórek w agregacie) w trepanobiopsji (ryc. 7) stanowi jedyne kryterium większe SM [1–3, 31]. Czułym markerem pozwalającym ocenić obecność nacieku z mastocytów szpiku kostnym jest tryptaza, za pomocą której można zidentyfikować nawet małe i/lub atypowe komórki, jednak ekspresję tryptazy mogą wykazywać między innymi bazofile oraz blasty w innych chorobach mieloproliferacyjnych. W związku z tym standardem jest obecnie badanie immunohistochemiczne z markerami, takimi jak tryptaza, CD34, CD117, CD25, CD2, CD30 [1, 19, 31]. Pod względem immunofenotypu dojrzałe, prawidłowe mastocyty są komórkami CD45+/CD117+/CD34–, które nie wykazują ekspresji CD2, CD25 i CD30. Nowotworowe mastocyty wykazują ekspresję CD25 oraz w części przypadków CD2 i CD30 [1, 10, 19, 39].

Badanie stężenia tryptazy mastocytowej w surowicy

Tryptaza stanowi cenny parametr diagnostyczny, gdyż jej stężenie w surowicy koreluje z całkowitą liczbą mastocytów w organizmie [3, 40]. Za prawidłowe przyjmuje się podstawowe stężenie tryptazy (serum basal tryptase level) wynoszące 5–11,4 ng/ml [31]. Kryterium mniejsze SM, wynoszące powyżej 20 ng/ml, nie dotyczy postaci SM-AHN. U chorych na mastocytozę stężenie tryptazy w surowicy wiąże się z nasileniem procesu chorobowego [15, 18, 21, 33]. Stężenie tryptazy jest znacząco podwyższone u części chorych z DCM i rozległymi zmianami typu MPCM oraz znacznie wyższe u chorych z ASM i MCL niż u chorych z ISM [1–5, 17, 25, 40]. Oznaczanie stężenia tej proteazy wykorzystuje się do monitorowania przebiegu SM i oceny skuteczności leczenia [3]. Co istotne, u chorych z podejrzeniem mastocytozy, u których występują objawy anafilaksji, stężenie tryptazy powinno być oznaczane przynajmniej po 2 dobach od całkowitego ustąpienia tych objawów, ponieważ w trakcie reakcji anafilaktycznej i bezpośrednio po niej stężenie tryptazy jest podwyższone [31, 40]. Stężenie tryptazy mastocytowej w surowicy oznacza się metodą fluoroimmunoenzymatyczną. Stężenie tryptazy może być podwyższone u chorych z zespołami aktywacji mastocytów (mast cell activation syndromes – MCAS), schorzeniami hematologicznymi, przewlekłymi chorobami zapalnymi, przewlekłymi infekcjami, niewydolnością nerek, przewlekłą pokrzywką, otyłością oraz w podeszłym wieku [3, 19]. Zespoły aktywacji mastocytów cechuje występowanie objawów zależnych od mediatorów mastocytów ze strony dwóch lub więcej układów, przejściowe podwyższenie stężenia tryptazy w surowicy oraz odpowiedź na leki przeciwhistaminowe, przeciwleukotrienowe i stabilizatory mastocytów (kromoglikan) [41].

Ocena immunofenotypu i morfologii mastocytów

W celu oceny immunofenotypu i morfologii mastocytów wykonuje się biopsję aspiracyjną szpiku kostnego. Immunofenotyp ocenia się za pomocą barwienia immunohistochemicznego lub metodą cytometrii przepływowej. Rekomendowany panel antygenowy obejmuje: CD45, CD34, CD117, CD25, CD2, CD30 [31]. Prawidłowe dojrzałe MCs są komórkami CD45+/CD34–/CD117+/CD25–/CD2–/CD30-, natomiast nowotworowe MCs wykazują ekspresję CD25 i/lub CD2 i/lub CD30. Ekspresja CD25 występuje najczęściej i uważana jest za najistotniejszy marker nowotworowych MCs [6, 31]. W kryteriach diagnostycznych SM uwzględniono tylko ekspresję CD25 i CD2, zatem stwierdzenie jednego z tych antygenów jest wystarczające do spełnienia kryterium mniejszego SM [6, 31]. W rozmazie krwi szpikowej barwionym metodą Wrighta-Giemsy lub Maya-Grünwalda-Giemsy powinno się oceniać odsetek mastocytów oraz morfologię tych komórek [19]. U chorych na mastocytozę mogą występować: niemetachromatyczne blasty (mieloblasty), metachromatyczne blasty, atypowe mastocyty typu II z dwu- lub wielopłatowym jądrem (promastocyty), atypowe, wrzecionowate mastocyty typu I z owalnym jądrem i niewielką ilością ziarnistości w cytoplazmie oraz dojrzałe mastocyty [6, 31]. U chorych spełniających kryteria SM, u których w rozmazie krwi szpikowej mastocyty stanowią poniżej 20%, w zależności od występowania i stopnia nasilenia innych objawów choroby rozpoznaje się ISM, SM-AHN lub ASM. W przypadkach SM, w których w rozmazie krwi szpikowej mastocyty stanowią 20% lub więcej, rozpoznawana jest MCL (mastocyty w rozmazie krwi obwodowej ≥ 10%) lub postać aleukemiczna MCL (mastocyty w rozmazie krwi obwodowej < 10%) [2].

Badania genetyczne

Duże znaczenie w diagnostyce SM ma identyfikacja mutacji D816V genu KIT w szpiku kostnym, krwi obwodowej lub innym niż skóra narządzie [35–37]. Zgodnie z rekomendacjami ECNM za najbardziej czułe metody umożliwiające wykrycie mutacji D816V w szpiku kostnym uznaje się: RT-PCR z RFLP, nested RT-PCR, PNA-mediated PCR, allele-specific PCR (ASO-PCR) oraz ASO-quantitive PCR [37]. Ostatnio w badaniach molekularnych wykorzystuje się DNA wyizolowany z krwi obwodowej [35, 36]. Identyfikacja mutacji D816V genu KIT prowadzona jest najczęściej z wykorzystaniem techniki ASO-quantitive PCR [35]. Mutacja D816V genu KIT może dotyczyć również innych niż mastocytarna linii komórkowych (głównie szpikowych, rzadziej limfatycznych). Obecność eozynofilów we krwi obwodowej stanowi wskazanie do przeprowadzenia badania mającego na celu identyfikację genu fuzyjnego FIP1L1-PDGFRA w celu wykrycia klonalnego rozrostu tej linii [21]. 

Dalsze postępowanie diagnostyczne mające na celu określenie postaci klinicznej SM zależy od wyników powyższych badań oraz objawów występujących u poszczególnych chorych. Na tym etapie diagnostyki zaleca się przede wszystkim sprawdzenie występowania objawów z grupy B i C. Warto zwrócić uwagę na objawy narządowe, które u chorych na SM dotyczą przede wszystkim przewodu pokarmowego (bóle brzucha, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, zaburzenia wchłaniania i/lub zaburzenia motoryki jelit, krwawienia), układu kostnego (bóle kostne, osteopenia, osteoporoza, osteoliza), wątroby i śledziony (powiększenie oraz zaburzenia czynnościowe tych narządów), rzadziej układu nerwowego (bóle głowy, depresja, zmęczenie, neuropatie) oraz układu krążenia (zaburzenia rytmu, choroba niedokrwienna serca) [3]. Wskazane jest wykonanie densytometrii oraz USG jamy brzusznej u wszystkich chorych na SM oraz innych badań endoskopowych i obrazowych w zależności od występowania objawów narządowych [19, 38]. U chorych z reakcją anafilaktyczną o nieustalonej przyczynie w wywiadzie wymagana jest diagnostyka alergologiczna [31]. W przypadkach SM przebiegającej z istotnymi pod względem klinicznym nieprawidłowościami w morfologii krwi obwodowej wskazana jest diagnostyka hematologiczna.

Diagnostyka mastocytozy przebiegającej bez zajęcia skóry

Mastocytozę przebiegającą bez zajęcia skóry można podejrzewać w przypadku występowania podwyższonego stężenia tryptazy w surowicy chorego, objawów zależnych od mediatorów mastocytów, idiopatycznej anafilaksji, napadowej hipotensji, nadwrażliwości na jady owadów błonkoskrzydłych, współwystępowania bólów głowy i biegunek, osteopenii lub osteoporozy, świądu skóry z objawem flushing, objawów neurologicznych i psychiatrycznych w sytuacjach, w których nie udaje się ustalić innego powodu pojawienia się wymienionych objawów [3, 19]. U chorych ze znacznie podwyższonym stężeniem tryptazy (> 25–30 ng/ml), u których nie stwierdza się MIS, a występują objawy sugerujące mastocytozę lub MCAS, wskazana jest biopsja szpiku kostnego i pełna diagnostyka w kierunku SM [3]. U chorych z nieznacznie podwyższonym stężeniem tryptazy (< 25–30 ng/ml), u których nie występuje MIS, a objawy kliniczne sugerują mastocytozę lub MCAS, zaleca się badanie mutacji D816V genu KIT we krwi obwodowej [3]. Niektóre ośrodki proponują wykonanie badania mutacji D816V genu KIT we krwi obwodowej u wszystkich dorosłych chorych z podejrzeniem SM, niezależnie od wartości stężenia tryptazy w surowicy [19].

Monitorowanie przebiegu mastocytozy

U dzieci zaleca się monitorowanie przebiegu choroby polegające na ocenie stanu klinicznego, morfologii krwi, stężenia tryptazy w surowicy, podstawowych badań biochemicznych oraz USG jamy brzusznej raz w roku w przypadkach o łagodnym przebiegu i przy prawidłowych wynikach badań laboratoryjnych. Zazwyczaj wzrost stężenia tryptazy koreluje z progresją mastocytozy. W przypadku występowania podwyższonego stężenia tryptazy, nieprawidłowości w badaniach dodatkowych lub nasilonych objawów zależnych od mediatorów mastocytów wizyty kontrolne powinny odbywać się częściej, a diagnostyka powinna być rozszerzana. U chorych powyżej 18. roku życia, u których doszło do remisji zarówno zmian skórnych, jak i objawów zależnych od mediatorów mastocytów, a stężenie tryptazy jest w normie, stwierdza się spontaniczną remisję mastocytozy i nie ma wskazań do dalszej obserwacji. W przypadkach utrzymywania się zmian skórnych wskazana jest diagnostyka według zasad obowiązujących dorosłych chorych z MIS [3]. 
U dorosłych zarówno z CM, jak i SM zaleca się monitorowanie przebiegu choroby polegające na ocenie stanu klinicznego, morfologii krwi, stężenia tryptazy w surowicy, podstawowych badań biochemicznych oraz USG jamy brzusznej przynajmniej raz w roku. Wskazane jest również co 2–3 lata badanie gęstości kości metodą DEXA (dual-energy X-ray absorptiometry) ze względu na ryzyko rozwoju osteopenii i osteoporozy. Częstość wykonywania kontroli i profil wykonywanych badań zależą od postaci klinicznej choroby, wyników badań dodatkowych oraz nasilenia objawów skórnych i narządowych. Wzrost stężenia tryptazy oraz nieprawidłowości w morfologii zwykle świadczą o progresji choroby i stanowią wskazania do rozszerzenia diagnostyki [3].

Leczenie mastocytozy

Chory powinien zostać poinformowany o czynnikach, które mogą spowodować zaostrzenie objawów choroby lub wystąpienie reakcji anafilaktycznej. Należą do nich: jady (zwłaszcza owadów błonkoskrzydłych, węży, meduz), niektóre leki, lateks, ekspozycja na zmiany temperatury (ogrzanie, oziębienie), promieniowanie słoneczne, alkohol, pokarmy, dodatki spożywcze lub konserwanty żywności, ostre przyprawy, alergeny, podrażnienie mechaniczne zmian skórnych, inwazyjne procedury diagnostyczne i lecznicze, wysiłek fizyczny, stres emocjonalny, gorączka oraz infekcje bakteryjne i wirusowe [19–23, 42–50]. 
Należy zachować ostrożność podczas stosowania niektórych leków (m.in. morfiny, prokainy, tetrakainy, kodeiny, niektórych leków stosowanych do znieczulenia ogólnego i miejscowego, jodowych radiologicznych środków kontrastowych, kwasu acetylosalicylowego, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, streptomycyny, fenylefryny, amfoterycyny B, chininy), co nie oznacza bezwzględnego zakazu ich podawania [19–23, 42–50, http://ecnm.net/homepage/index.php/information-on-mastocytosis]. 
Chorzy powinni unikać czynników zaostrzających zmiany skórne lub prowokujących występowanie objawów zależnych od mediatorów mastocytów. 
Bezwzględnie zakazana jest ekspozycja na czynniki, które sprowokowały wystąpienie reakcji anafilaktycznej, jeżeli taka reakcja miała wcześniej miejsce. 
Chorzy i rodzice lub opiekunowie chorych dzieci powinni zostać przeszkoleni w zakresie pierwszej pomocy w sytuacji wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego. Wszystkich chorych na mastocytozę należy zaopatrzyć w indywidualne zestawy przeciwwstrząsowe zawierające 2 ampułkostrzykawki z adrenaliną, antagonistów receptora H1 (3 tabletki) i prednizon (1 mg/kg m.c.). W przypadku nadwrażliwości na jady owadów błonkoskrzydłych wskazana jest immunoterapia swoista [49].

Leczenie mastocytozy skóry

W związku z brakiem w pełni skutecznego leczenia CM, o zadowalającym profilu bezpieczeństwa, terapia tej postaci choroby jest przede wszystkim objawowa [19–23, 50, 51]. Zalecenia dotyczące leczenia oparte są głównie na opiniach ekspertów, ponieważ niewiele jest kontrolowanych badań klinicznych. Podstawowym celem terapii jest ograniczenie nasilenia skórnych i ogólnoustrojowych objawów zależnych od mediatorów mastocytów [19–23]. Możliwości terapeutyczne uznawane za leczenie pierwszego wyboru przedstawiono w tabeli 6 [19–23, 50, 51]. Leczenie antymediatorowe polega na zastosowaniu leków przeciwhistaminowych drugiej generacji blokujących receptor H1, rzadziej leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji (głównie ze względu na działanie przeciwświądowe), leków przeciwhistaminowych blokujących receptor H2, leków antyleukotrienowych, glikokortykosteroidów (GKS), kromoglikanu sodowego, omalizumabu oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) u chorych bez objawów nadwrażliwości na te leki [21–23, 50]. Podobnie jak w pokrzywce przewlekłej, dawka leku przeciwhistaminowego drugiej generacji, blokującego receptor H1 może być zwiększona czterokrotnie [22]. Ostatnio przeprowadzono tylko jedno kontrolowane badanie kliniczne dotyczące zastosowania rupatadyny u dorosłych chorych na mastocytozę, w którym wykazano, że lek ten stosowany w dawce 20 mg/dobę redukuje objawy zależne od mediatorów i wpływa na poprawę jakości życia chorych [46].

U większości dzieci CM ma tendencję do samoistnego ustępowania w okresie pokwitania i w związku z tym nie wymaga intensywnego leczenia [22]. W MPCM, która jest najczęstszą postacią CM, stosuje się leki przeciwhistaminowe blokujące receptor H1 (leczenie pierwszego wyboru). W Polsce zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego u dzieci od 1. miesiąca życia dopuszczony jest dimetynden maleinianu, od 1. roku życia desloratadyna oraz hydroksyzyna, od 2. roku życia cetyryzyna, rupatadyna, loratadyna oraz lewocetyryzyna, a od 12. roku życia feksofenadyna i bilastyna. Mastocytoza stanowi wskazanie pozarejestracyjne do stosowania leków przeciwhistaminowych zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Mastocytoma wymaga leczenia jedynie u tych dzieci, u których podrażnienie mechaniczne zmiany powoduje wystąpienie objawów ogólnych. Zaleca się wówczas silnie działające GKS w terapii miejscowej, iniekcje GKS lub wycięcie chirurgiczne [22, 52]. W piśmiennictwie brakuje wytycznych dotyczących leczenia DCM. Proponuje się leki przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 i H2 oraz krótkoterminową terapię ogólną GKS w okresach zaostrzeń lub fototerapię [53, 54]. Opisano 2 przypadki DCM u dzieci z mutacją Del419 w eksonie 8 genu KIT, w których zastosowano imatynib, inhibitor kinazy tyrozynowej, z dobrym efektem klinicznym [55]. W leczeniu miejscowym zaleca się GKS w terapii krótkoterminowej ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, leki przeciwhistaminowe, polidokanol i antyseptyki (w przypadku zmian pęcherzowych). 

U chorych na mastocytozę, u których pomimo stosowania leków przeciwhistaminowych blokujących receptor H1 i H2 oraz leku antyleukotrienowego (leczenie drugiego wyboru) utrzymują się objawy skórne zależne od mediatorów (świąd, flushing, obrzęk zmian, pęcherze), można rozważać różne formy fototerapii (UVA1, wąskozakresowy UVB, PUVA) (leczenie trzeciego wyboru) oraz omalizumab (leczenie czwartego wyboru) [21, 22, 56, 57]. Nie ma dobrze potwierdzonych doniesień dotyczących całkowitego i trwałego ustąpienia zmian skórnych w wyniku fototerapii u chorych na mastocytozę. Z przeprowadzonych w Polsce badań wynika, że w wyniku fototerapii nie zmniejsza się stężenie tryptazy w surowicy, która obok IL-31 jest jednym z głównych mediatorów świądu w CM [57, 58]. Ze względu na możliwe objawy niepożądane związane z długotrwałymi i często powtarzanymi cyklami fototerapii, które u chorych na mastocytozę powodują jedynie przejściową poprawę stanu klinicznego, leczenie to powinno być stosowane tylko w wybranych przypadkach [22, 23]. Rozważając decyzję dotyczącą podjęcia fototerapii, warto uwzględnić, że ryzyko rozwoju czerniaka i niemelanocytowych nowotworów skóry jest u chorych na mastocytozę znacznie wyższe niż w populacji ogólnej [59]. Podejmowane są również nieliczne próby miejscowego leczenia pimekrolimusem oraz laseroterapii [60, 61]. Ustąpienie zmian skórnych lub ich częściową remisję można uzyskać w wyniku terapii cytoredukcyjnej kladrybiną lub interferonem  oraz inhibitorami kinazy tyrozynowej, jednak ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych nie jest zalecane stosowanie tych leków ze wskazań kosmetycznych u chorych na CM i ISM przebiegającą z zajęciem skóry [19–23, 62–64].

Leczenie objawów wywołanych działaniem mediatorów uwalnianych z mastocytów

Ze względu na wyższe ryzyko wystąpienia anafilaksji u chorych na mastocytozę niż w ogólnej populacji istotną rolę odgrywa profilaktyka i leczenie anafilaksji. Zdaniem niektórych ekspertów uzasadnione jest unikanie jedynie tych czynników zaostrzających, które są rzeczywistą przyczyną występowania objawów u poszczególnych chorych, a nie długiej listy czynników potencjalnie indukujących degranulację mastocytów [19]. Podejście to wydaje się ryzykowne, ponieważ u wielu chorych na mastocytozę nie udaje się ustalić czynnika prowokującego anafilaksję. Postępowanie w anafilaksji polega na: 1) wcześniejszym przeszkoleniu chorego, 2) usunięciu czynnika wywołującego wstrząs, 3) ułożeniu chorego w pozycji leżącej, ocenie ABC (airways, breathing, circulation), wezwaniu pomocy, 4) podaniu adrenaliny domięśniowo, 5) uniesieniu kończyn dolnych, 6) podaniu tlenu, 7) podaniu płynów oraz resuscytacji, jeżeli jest to konieczne. Postępowanie powinno być zgodne z wytycznymi European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) i World Allergy Organization [65, 66]. Na polskim rynku obecnie dostępne są adrenalina WZF w ampułkach 0,1% roztwór do wstrzyknięć 1 mg/1 ml, Adrenalina WZF 0,3 mg w ampułkostrzykawce, Epipen senior 0,3 mg we wstrzykiwaczu automatycznym oraz Epipen junior 0,15 mg we wstrzykiwaczu automatycznym. Zgodnie z wytycznymi EAACI z 2014 r. u dzieci o masie ciała 7,5–25 kg można zastosować dawkę 0,15 mg, u dzieci o masie ciała 25–30 kg dawkę 0,3 mg [65]. W przypadku nadwrażliwości na jady owadów błonkoskrzydłych wskazana jest immunoterapia swoista kontynuowana przez całe życie chorego [23, 49]. Obecnie prowadzone są próby zastosowania omalizumabu i masytinibu u chorych na mastocytozę przebiegającą z anafilaksją i/lub objawami zależnymi od mediatorów. W badaniu przeprowadzonym u 13 chorych na SM stwierdzono znaczną redukcję objawów skórnych (świąd, flushing, tworzenie się bąbli pokrzywkowych lub obrzęk zmian skórnych) i anafilaksji w wyniku terapii omalizumabem [67]. W leczeniu dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego związanych z działaniem mediatorów mastocytów, takich jak bóle brzucha, skurcze, biegunki, nudności, wymioty, stosuje się antagonistów receptorów histaminowych H2 (leczenie pierwszego wyboru), inhibitory pompy protonowej (leczenie drugiego wyboru), kromoglikan sodowy (leczenie trzeciego wyboru) oraz GKS doustnie (leczenie czwartego wyboru). W nawrotowej hipotensji zaleca się adrenalinę (leczenie pierwszego wyboru), antagonistów receptorów H1 i H2 (leczenie drugiego wyboru), GKS (leczenie trzeciego wyboru) lub terapię cytoredukcyjną (leczenie czwartego wyboru) [21]. W przypadku bólów głowy, depresji i problemów z koncentracją proponuje się głównie antagonistów receptorów H1 i H2 [21]. U chorych z osteopenią i osteoporozą rekomendowane jest leczenie preparatami wapnia i witaminą D3, bisfosfonianami lub innymi lekami w zależności od wyniku badania DEXA i zaleceń prowadzącego to leczenie specjalisty [19–23].

Zabiegi chirurgiczne i inwazyjne procedury medyczne u chorych na mastocytozę

Istotny problem kliniczny stanowi przygotowanie chorych na mastocytozę do zabiegu chirurgicznego, gdyż procedury anestezjologiczne i inwazyjne badania diagnostyczne są traktowane jako czynnik ryzyka wystąpienia anafilaksji lub objawów zależnych od mediatorów. U chorych na mastocytozę mogą pojawić się reakcje niepożądane spowodowane bezpośrednią degranulacją mastocytów wywołaną przez mechaniczne drażnienie tkanek, stres i ból oraz leki stosowane do znieczulenia podczas zabiegów chirurgicznych [24, 43, 45, 68–72]. Niestety nie ma randomizowanych, kontrolowanych badań oraz metaanaliz dotyczących bezpieczeństwa stosowania leków anestezjologicznych u chorych na mastocytozę, co powoduje trudności z opracowaniem wytycznych postępowania w okresie okołooperacyjnym [45, 48, 68, 70–72]. W związku z niewielką częstością występowania anafilaksji w okresie okołooperacyjnym nie powinno się unikać wykonywania zabiegów chirurgicznych u chorych na mastocytozę [24]. Proponuje się zastosowanie profilaktycznej terapii antymediatorowej (prophylactic antimediator therapy – PAT) zawierającej leki przeciwhistaminowe (antagonistów receptorów H1 i H2), GKS oraz benzodiazepiny 1 godzinę przed zabiegiem, gdyż postępowanie to nie jest obarczone ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych i zmniejsza prawdopodobieństwo pojawienia się objawów zależnych od mediatorów mastocytów [24]. Przed znieczuleniem miejscowym lekami o budowie amidowej (lignokaina, mepiwakaina, bupiwakaina) proponuje się podanie leków przeciwhistaminowych blokujących receptor H1 oraz benzodiazepiny na 1 godzinę przed zabiegiem. Przed znieczuleniem ogólnym niektórzy specjaliści proponują kontynuowanie stosowanej przewlekle przez chorego terapii antymediatorowej oraz premedykację polegającą na dożylnym podaniu leku przeciwhistaminowego (np. difenhydramina 25 mg) 1 godzinę przed zabiegiem, GKS (np. prednizonu w dawce 40–60 mg) w 13., 7. i 1. godzinie przed zabiegiem oraz benzodiazepin [45, 48]. Chorzy na mastocytozę bez epizodów anafilaksji okołooperacyjnej lub wywołanej lekami w wywiadzie nie wymagają diagnostyki alergologicznej [19, 68, 69]. U chorych na mastocytozę, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna na znany lek, unika się ponownego zastosowania tego leku. W przypadku osób, u których wystąpiły objawy zależne od mediatorów lub anafilaksja w okresie okołooperacyjnym, należy podjąć szczegółową diagnostykę w kierunku alergii na czynniki, na które chory był narażony w tym czasie, takie jak leki anestezjologiczne, lateks, środki dezynfekcyjne i konserwanty, barwniki, antybiotyki [19, 24, 68, 71]. Rekomenduje się oznaczenie swoistych IgE oraz wykonanie testów skórnych, które u chorych na mastocytozę wymagają zachowania szczególnej ostrożności [24, 31, 71]. Wśród leków związanych z podwyższonym ryzykiem wywołania reakcji anafilaktycznej u chorych na mastocytozę wymienia się m.in.: morfinę, kodeinę, kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, tiopental, sukcynylocholinę, miwakurium, atrakurium, rokuronium, nefopam, tetrakainę, prokainę, d-tubokurarynę, metokurynę, metyloparaben (konserwant) [45, 48, 68, 71, 72 http://ecnm.net/homepage/index.php/information-on-mastocytosis]. Spośród analgetyków za leki związane z niskim ryzykiem sprowokowania reakcji anafilaktycznej uznaje się paracetamol oraz fentanyl i jego pochodne [45, 48, 68]. Postępowanie niefarmakologiczne podczas zabiegu i w okresie okołooperacyjnym obejmuje: zapewnienie odpowiedniej temperatury otoczenia i ciała chorego (unikanie zbytniego wychładzania), unikanie podrażnienia mechanicznego i traumatyzacji tkanek, ograniczenie stresu, ostrożne używanie cewników nosowych (możliwość krwawienia), ograniczenie do minimum liczby użytych substancji chemicznych [48, 68, 70–72].

Leczenie mastocytozy układowej

Postępowanie terapeutyczne u chorych na SM zależy od postaci klinicznej, nasilenia objawów związanych z działaniem mediatorów oraz stopnia zaawansowania choroby. ISM wymaga zazwyczaj jedynie terapii przeciwmediatorowej i profilaktyki anafilaksji ze względu na łagodny przebieg i stosunkowo niewielkie ryzyko progresji do postaci o ciężkim przebiegu klinicznym [19–22, 50, 71]. Podstawę leczenia zaawansowanych postaci klinicznych SM, takich jak ASM, SM-AHN i MCL, stanowi terapia cytoredukcyjna, przede wszystkim kladrybiną (2-chlorodeoksyadenozyna – 2-CdA), rzadziej interferonem  [1, 2, 10, 63, 64]. Kladrybina może być stosowana we wszystkich postaciach klinicznych SM, zwłaszcza w przypadkach, w których wskazana jest szybka redukcja objawów. Do objawów niepożądanych terapii kladrybiną zalicza się supresję szpiku i limfopenię zwiększającą ryzyko wystąpienia infekcji oportunistycznych. Leczenie SM o ciężkim przebiegu klinicznym (ASM, SM-AHN i MCL), oprócz podawania kladrybiny i interferonu , polega głównie na zastosowaniu alogenicznego przeszczepu szpiku, polichemioterapii oraz midostauryny [1, 2, 10, 21, 63, 64]. W terapii celowanej SM stosunkowo rzadko stosowany jest imatynib należący do inhibitorów kinazy tyrozynowej, gdyż lek ten jest wskazany u chorych bez mutacji D816V genu KIT, w przypadku mutacji poza eksonem 17 genu KIT i mutacji FIP1L1/PDGFRA [21, 64, 73]. Spośród nowych leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej obecnie najlepiej oceniana jest midostauryna, która hamuje wzrost nowotworowych mastocytów u chorych z różnymi mutacjami genu KIT, włączając najczęstszą z nich – D816V [1, 2, 10, 21]. Terapia ASM, SM-AHN i MCL powinna być prowadzona w wyspecjalizowanych ośrodkach hematologicznych. Ze względu na wielonarządowy charakter objawów diagnostyka i leczenie mastocytozy wymaga współpracy lekarzy różnych specjalności. Występowanie typowych objawów skórnych, które stanowią swoisty marker tej choroby, znacznie przyspiesza rozpoznanie SM.

 

Piśmiennictwo

1. Valent P., Akin C., Hartmann K., Nilsson G., Reiter A., Hermine O., et al.: Advances in the classification and treatment of mastocytosis: current status and outlook toward the future. Cancer Res 2017, 77, 1261-1270. 
2. Pardanani A.: Systemic mastocytosis in adults: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2016, 91, 1146-1159. 
3. Valent P., Escribano L., Broesby-Olsen S., Hartmann K., Grattan C., Brockow K., et al.: Proposed diagnostic algorithm for patients with suspected mastocytosis: a proposal of the European Competence Network on Mastocytosis. Allergy 2014, 69, 1267-74. 
4. Hartmann K., Escribano L., Grattan C., Brockow K., Carter M.C., Alvarez-Twose I., et al.: Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol 2016, 137, 35-45. 
5. Lange M., Ługowska-Umer H., Niedoszytko M., Wasąg B., Limon J., Żawrocki A., et al.: Diagnosis of mastocytosis in children and adults in daily clinical practice. Acta Derm Venereol 2016, 96, 292-297. 
6. Arock M., Valent P.: Pathogenesis, classification and treatment of mastocytosis: state of the art in 2010 and future perspectives. Expert Rev Hematol 2010, 3, 497-516. 
7. Brockow K.: Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 2014, 34, 283-95. 
8. Carter M.C., Clayton S.T., Komarow H.D., Brittain E.H., Scott L.M., Cantave D., et al.: Assessment of clinical findings, tryptase levels, and bone marrow histopathology in the management of pediatric mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 2015, 136, 1673-1679. 
9. Méni C., Bruneau J., Georgin-Lavialle S., Le Sache de Peufeilhoux L., Damaj G., Hadj-Rabia S., et al.: Paediatric mastocytosis: a systematic review of 1747 cases. Br J Dermatol 2015, 172, 642-651. 
10. Valent P., Akin C., Metcalfe D.D.: Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood 2017, 129, 1420-1427. 
11. Gonzalez de Olano D., de la Hoz B., Nunez-Lopez R., Sanchez-Munoz L., Cuevas M., Dieguez C., et al.: Prevalence of allergy and anaphylactic symptoms in 210 adult and pediatric patients with mastocytosis in Spain: a study of the Spanish network on mastocytosis (REMA). Clin Exp Allergy 2007, 37, 1547-1555. 
12. Górska A., Niedoszytko M., Lange M., Chełmińska M., Nedoszytko B., Wasąg B., et al.: Risk factors for anaphylaxis in patients with mastocytosis. Pol Arch Med Wewn 2015, 125, 46-53. 
13. Gülen T., Hägglund H., Dahlén B., Nilsson G.: High prevalence of anaphylaxis in patients with systemic mastocytosis – a single centre experience. Clin Exp Allergy 2014, 44, 121-129. 
14. Brockow K., Jofer C., Behrendt H., Ring J.: Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy 2008, 63, 226-232. 
15. Alvarez-Twose I., Vańó-Galván S., Sánchez-Muńoz L., Morgado J.M., Matito A., Torrelo A., et al.: Increased serum baseline tryptase levels and extensive skin involvement are predictors for the severity of mast cell activation episodes in children with mastocytosis. Allergy 2012, 67, 813-818. 
16. Barnes M., Van L., DeLong L., Lawley L.P.: Severity of cutaneous findings predict the presence of systemic symptoms in pediatric maculopapular cutaneous mastocytosis. Pediatr Dermatol 2014, 31, 271-275. 
17. Lange M., Niedoszytko M., Nedoszytko B., Łata J., Trzeciak M., Biernat W.: Diffuse cutaneous mastocytosis: analysis of 10 cases and a brief review of the literature. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012, 26, 1565-1571. 
18. Lange M., Niedoszytko M., Renke J., Gleń J., Nedoszytko B.: Clinical aspects of paediatric mastocytosis: a review of 101 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013, 27, 97-102. 
19. Broesby-Olsen S., Dybedal I., Gülen T., Kristensen T.K., Møller M.B., Ackermann L., et al.: Multidisciplinary management of mastocytosis: nordic expert group consensus. Acta Derm Venereol 2016, 96, 602-612. 
20. Le M., Miedzybrodzki B., Olynych T., Chapdelaine H., Ben-Shoshan M.: Natural history and treatment of cutaneous and systemic mastocytosis. Postgrad Med 2017, 129, 896-901. 
21. Scherber R.M., Borate U.: How we diagnose and treat systemic mastocytosis in adults. Br J Haematol 2018, 180, 11-23. 
22. Siebenhaar F., Akin C., Bindslev-Jensen C., Maurer M., Broesby-Olsen S.: Treatment strategies in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 2014, 34, 433-447. 
23. Güllen T., Akin C.: Pharmacotherapy of mast cell disorders. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2017, 17, 295-303. 
24. Matito A., Morgado J.M., Sanchez-Lopez P., Alvares-Twose I., Sanchez-Munoz L., Orfao A., et al.: Management of anesthesia in adult and pediatric mastocytosis: a study of the Spanish network on mastocytosis (REMA) based on 726 anesthetic procedures. Int Arch Allergy Immunol 2015, 167, 47-56. 
25. Kleewein K., Lang R., Diem A., Vogel T., Pohla-Gubo G., Bauer J.W., et al.: Diffuse cutaneous mastocytosis masquerading as epidermolysis bullosa. Pediatr Dermatol 2011, 28, 720-725. 
26. Heide R., Zuidema E., Beishuizen A., Den Hollander J.C., Van Gysel D., Seyger M.M., et al.: Clinical aspects of diffuse cutaneous mastocytosis in children: two variants. Dermatology 2009, 219, 309-315. 
27. Lange M., Kaszuba A.: Uogólniona skórna mastocytoza przebiegająca z anafilaksją. Postep Dermatol Alergol 2007, 24, 52-57. 
28. Sánchez-Salas M.P., Lázaro A.C., Martín J., Grasa M.P., Carapeto F.J.: Atypical pachydermatous cutaneous course of mastocytosis. Actas Dermosifiliogr 2007, 98, 707-710. 
29. Srivastava N., Chand S., Singh S.: Pseudoxanthomatous mastocytosis. Int J Dermatol 2008, 47, 50-51. 
30. Waxtein L.M., Vega-Memije M.E., Cortés-Franco R., Dominguez-Soto L.: Diffuse cutaneous mastocytosis with bone marrow infiltration in a child: a case report. Pediatr Dermatol 2000, 17, 198-201. 
31. Valent P., Akin C., Escribano L., Födinger M., Hartmann K., Brockow K., et al.: Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest 2007, 37, 435-453. 
32. Fuzaylov G., Fidkowski C.W.: Anesthetic considerations for major burn injury in pediatric patients. Paediatr Anaesth 2009, 19, 202-211. 
33. Lange M., Zawadzka A., Schrörs S., Słomka J., Ługowska-Umer H., Nedoszytko B., et al.: The role of serum tryptase in the diagnosis and monitoring of pediatric mastocytosis: a single-center experience. Postep Dermatol Alergol 2017, 34, 306-312. 
34. Castells M., Metcalfe D.D., Escribano L.: Guidelines for the diagnosis and treatment of cutaneous mastocytosis in children. Am J Clin Dermatol 2011, 12, 259-270. 
35. Kristensen T., Vestergaard H., Bindslev-Jensen C., Møller M.B., Broesby-Olsen S.: Sensitive KIT D816V mutation analysis of blood as a diagnostic test in mastocytosis. Am J Hematol 2014, 89, 493-498. 
36. Jara-Acevedo M., Teodosio C., Sanchez-Muńoz L., Álvarez-Twose I., Mayado A., Caldas C., et al.: Detection of the KIT D816V mutation in peripheral blood of systemic mastocytosis: diagnostic implications. Mod Pathol 2015, 28, 1138-1149. 
37. Arock M., Sotlar K., Akin C., Broesby-Olsen S., Hoermann G., Escribano L., et al.: KIT mutation analysis in mast cell neoplasms: recommendations of the European Competence Network on Mastocytosis. Leukemia 2015, 29, 1223-1232. 
38. Wagner N., Staubach P.: Mastocytosis – pathogenesis, clinical manifestation and treatment. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 2018, 16, 42-57. 
39. Valent P., Sotlar K., Horny H.P.: Aberrant expression of CD30 in aggressive systemic mastocytosis and mast cell leukemia: a differential diagnosis to consider in aggressive hematopoietic CD30-positive neoplasms. Leuk Lymphoma 2011, 52, 740-744. 
40. Sperr W.R., Jordan J.H., Fiegl M., Escribano L., Bellas C., Dirnhofer S., et al.: Serum tryptase levels in patients with mastocytosis: correlation with mast cell burden and implication for defining the category of disease. Int Arch Allergy Immunol 2002, 128, 136-141. 
41. Valent P., Akin C., Arock M., Brockow K., Butterfield J.H., Carter M., et al.: Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal. Int Arch Allergy Immunol 2012, 157, 215-225. 
42. Carter M.C., Metcalfe D.D., Komarow H.D.: Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am 2014, 34, 181-196. 
43. Czarny J.H., Lange M., Niedoszytko M.B, Kwiecińska B., Górska A., Ługowska-Umer H., et al.: Nadwrażliwość i alergia na leki u chorych na mastocytozę. Przegl Dermatol 2017, 104, 22-30. 
44. Akin C.: Anaphylaxis and mast cell disease: what is the risk? Curr Allergy Asthma Rep 2010, 10, 34-38.
45. Brockow K., Bonadonna P.: Drug allergy in mast cell disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012, 12, 354-360. 
46. Escribano L., Akin C., Castells M., Schwartz L.B.: Current options in the treatment of mast cell mediator-related symptoms in mastocytosis. Inflamm Allergy Drug Targets 2006, 5, 61-77. 
47. Matito A., Carter M.: Cutaneous and systemic mastocytosis in children: a risk factor for anaphylaxis? Curr Allergy Asthma Rep 2015, 15, 22. 
48. Bonadonna P., Lombardo C.: Drug allergy in mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am 2014, 34, 397-405. 
49. Niedoszytko M., de Monchy J., van Doormaal J.J., Jassem E., Oude Elberink J.N.: Mastocytosis and insect venom allergy: diagnosis, safety and efficacy of venom immunotherapy. Allergy 2009, 64, 1237-1245. 
50. Arock M., Akin C., Hermine O., Valent P.: Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future perspectives. Eur J Haematol 2015, 94, 474-490. 
51. Siebenhaar F., Förtsch A., Krause K., Weller K., Metz M., Magerl M., et al.: Rupatadine improves quality of life in mastocytosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Allergy 2013, 68, 949-952. 
52. Patrizi A., Tabanelli M., Neri I., Virdi A.: Topical corticosteroids versus “wait and see“ in the management of solitary mastocytoma in pediatric patients: a long term follow-up. Dermatol Ther 2015, 28, 57-61. 
53. Verma K.K., Bhat R., Singh M.K.: Bullous mastocytosis treated with oral betamethasone therapy. Indian J Pediatr 2004, 71, 261-263. 
54. Yankova R., Abadjieva T., Belovezhdov V.: Cutaneous mastocytosis with persistent blistering: successful treatment with methylprednisolone and 3-year follow-up management. Dermatol Ther (Heidelb) 2015, 5, 145-150. 
55. Morren M.A., Hoppé A., Renard M., Debiec Rychter M., Uyttebroeck A., Dubreuil P., et al.: Imatinib mesylate in the treatment of diffuse cutaneous mastocytosis. J Pediatr 2013, 162, 205-207. 
56. Brazzelli V., Grassi S., Merante S., Grasso V., Ciccocioppo R., Bossi G., et al.: Narrow-band UVB phototherapy and psoralen-ultraviolet A photochemotherapy in the treatment of cutaneous mastocytosis: a study in 20 patients. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2016, 32, 238-246. 
57. Obtułowicz A., Pirowska M.M., Woźniacka A., Wojas-Pelc A.: Suitability of tryptase concentration determination during PUVA therapy in patients with cutaneous and systemic mastocytosis. Przegl Dermatol 2018, 105, 41-50. 
58. Lange M., Gleń J., Zabłotna M., Nedoszytko B., Sokołowska-Wojdyło M., Rębała K., et al.: Interleukin-31 polymorphisms and serum IL-31 level in patients with mastocytosis: correlation with clinical presentation and pruritus. Acta Derm Venereol 2017, 97, 47-53. 
59. Broesby-Olsen S., Farkas D.K., Vestergaard H., Hermann A.P., Møller M.B., Mortz C.G., et al.: Risk of solid cancer, cardiovascular disease, anaphylaxis, osteoporosis and fractures in patients with systemic mastocytosis: a nationwide populationbased study. Am J Hematol 2016, 91, 1069-1075. 
60. Mashiach J., Harel A., Bodemer C., Hadj-Rabia S., Goldberg I., Sprecher E., et al.: Topical pimecrolimus for pediatric cutaneous mastocytosis. Clin Exp Dermatol 2018, doi:10.1111/ced.13391. 
61. Resh B., Jones E., Glaser D.A.: The cosmetic treatment of urticaria pigmentosa with Nd:YAG laser at 532 nanometers. J Cosmet Dermatol 2005, 4, 78-82. 
62. Barete S., Lortholary O., Damaj G., Hirsch I., Chandesris M.O., Elie C., et al.: Long-term efficacy and safety of cladribine (2-CdA) in adult patients with mastocytosis. Blood 2015, 126, 1009-1016. 
63. Lock A.D., McNamara C.J., Rustin M.H.: Sustained improvement in urticaria pigmentosa and pruritus in a case of indolent systemic mastocytosis treated with cladribine. Clin Exp Dermatol 2015, 40, 142-145. 
64. Lim K.H., Pardanani A., Butterfield J.H., Li C.Y., Tefferi A.: Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2-chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol 2009, 84, 790-794. 
65. Muraro A., Roberts G., Worm M., Bilò MB., Brockow K., Fernández Rivas M., et al.: EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines Group. Anaphylaxis: guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 2014, 69, 1025-1045. 
66. Simons F.E., Ebisawa M., Sanchez-Borges M., Thong B.Y., Worm M., Tanno L.K., et al.: 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J 2015, 8, 32. 
67. Broesby-Olsen S., Vestergaard H., Mortz C.G., Jensen B., Havelund T., Hermann A.P., et al.: Mastocytosis Centre Odense University Hospital (MastOUH). Omalizumab prevents anaphylaxis and improves symptoms in systemic mastocytosis: efficacy and safety observations. Allergy 2018, 73, 230-238.
68. Dewachter P., Castells M.C., Hepner D.L., Mouton-Faivre C.: Perioperative management of patients with mastocytosis. Anesthesiology 2014, 120, 753-759. 
69. Klein N.J., Misseldine S.: Anesthetic considerations in pediatric mastocytosis: a review. J Anesth 2013, 27, 588-598. 
70. Niedoszytko M.: Zabiegi operacyjne u chorych na mastocytozę. [w:] Mastocytoza – rozpoznanie i leczenie. E. Jassem, J. Kruszewski (red.), Agencja “Benkowski”, Białystok, 2007, 116-118. 
71. Pardanani A.: How I treat patients with indolent and smoldering mastocytosis (rare conditions but difficult to manage). Blood 2013, 121, 3085-3094. 
72. Chaar C.I., Bell R.L., Duffy T.P., Duffy A.J.: Guidelines for safe surgery in patients with systemic mastocytosis. Am Surg 2009, 75, 74-80. 
73. Mital A., Piskorz A., Lewandowski K., Wasąg B., Limon J., Hellmann A.: A case of mast cell leukaemia with exon 9 KIT mutation and good response to imatinib. Eur J Haematol 2011, 86, 531-535. 

 

ikona Info Zobacz bezpłatnie polskie wytyczne: Lange M., Flisiak I., Kapińska-Mrowiecka M.L., Kaszuba A., Maj J., Rudnicka L., Sokołowska-Wojdyło M.: Mastocytosis. Diagnostic and therapeutic recommendations of the Polish Dermatological Society. Dermatol Rev/Przegl Dermatol 2018, 105, 358–383.

Mastocytoza – trudna do wykrycia choroba nowotworowa
kodowanie: projekt: