2.08.2018 / hematoonkologia.pl / Aktualności

Kinazy PIM – nowe, niekanoniczne funkcje w nowotworach układu chłonnego

Kinazy PIM – dlaczego budzą tak duże zainteresowanie jako potencjalny cel dla nowych leków przeciwnowotworowych? Jakie efekty przynosi wyłączenie ich aktywności? To pytania na które poznamy odpowiedź dzięki realizowanemu przez prof. dr hab. Przemysława Juszczyńskiego projektowi badawczemu na temat "Nowych, niekanonicznych funkcji kinaz PIM w nowotworach układu chłonnego".


dna

Projekt realizowany jest w ramach grantu Program TEAM – przyznawanego przez Fundację na rzecz rozwoju Nauki Polskiej  dla zespołów wybitnych naukowców pracujących w najbardziej innowacyjnych obszarach.

Chłoniaki rozlane z dużych komórek B (DLBCL) to agresywne nowotwory wywodzące się z komórek układu odpornościowego i pierwotnie lokalizujące się zwykle w węzłach chłonnych. Nowotwory te charakteryzują się znacznym zróżnicowaniem przebiegu klinicznego. Przy użyciu dostępnych współcześnie metod potrafimy wyleczyć tylko około połowy chorych. W ostatnich latach nasze zrozumienie genetycznych podstaw tego nowotworu uległo znacznemu poszerzeniu. Zróżnicowanie kliniczne tych nowotworów znajduje swoje potwierdzenie w ogromnej złożoności zaburzeń genetycznych i mutacji leżących u ich podstaw. Mimo genetycznej złożoności i różnorodności mutacji w DLBCL, działanie zmutowanych onkogenów, niezależnie od ich rodzaju, zależy od efektywnego procesu „przepisywania” najpierw na matrycowy RNA (mRNA), a następnie na białko. Wysoka ekspresja tych zmutowanych genów determinuje zatem biologiczną charakterystykę komórek nowotworowych.

Do najczęściej występujących mutacji w chłoniakach DLBCL należą te dotyczące kinazy PIM1 – występują one nawet u 25% chorych. Kinazy PIM stanowią grupę 3 białek, regulujących fundamentalne dla komórki nowotworowej procesy biologiczne – metabolizm, syntezę białek, podziały i śmierć komórek.  Z tego względu kinazy te budzą duże zainteresowanie jako potencjalny cel dla nowych leków przeciwnowotworowych. W naszych wcześniejszych badaniach wykazaliśmy, iż wyłączenie ich aktywności hamuje podziały, zmniejsza migrację, a ponadto zwiększa immunogenność komórek nowotworowych oraz indukuje śmierć komórek chłoniaka Hodgkina i przewlekłej białaczki limfocytowej. Znaczenie ekspresji kinaz PIM, ich biologiczne funkcje oraz konsekwencje inhibicji w chłoniaku DLBCL pozostają jednak słabo scharakteryzowane. Celem projektu jest zbadanie znaczenia mutacji w białkach PIM, potencjału terapeutycznego nowoopracowanego inhibitora tych onkogennych białek oraz mechanizmów toksyczności wyłączenia kinaz PIM w chłoniakach DLBCL.

foto: Polacy z werwą


W naszych wstępnych badaniach wykazaliśmy, że zahamowanie kinaz PIM prowadzi do zahamowania wzrostu komórek DLBCL in vitro i w modelach zwierzęcych. Scharakteryzowaliśmy wstępnie biochemiczne podstawy toksyczności inhibitora PIM i wykazaliśmy, iż prowadzi on do zmniejszenia syntezy mRNA w komórkach, obniżając produkcję innych białek onkogennych. Te obserwacje wskazują, iż kinazy PIM mogą działać jak uniwersalny „wzmacniacz” ekspresji białek, które odpowiadają za transformację i charakterystykę komórek nowotworowych. Ten aspekt aktywności kinaz PIM nie był wcześniej odnotowany, a może on mieć kluczowe znaczenia dla wielokierunkowego działania inhibitorów PIM. Farmakologiczne zablokowanie kinaz PIM może zatem zablokować rozregulowany proces transkrypcji w tym nowotworze i stanowić uniwersalną strategię terapeutyczną, niezależną od genetycznych mutacji leżących u podstaw tego typu chłoniaka. Badania, które zamierzamy przeprowadzić w ramach projektu scharakteryzują mechanizm, w jakim kinazy PIM regulują proces transkrypcji i w jaki sposób ich blokada prowadzi do zmniejszenia jego natężenia. Wyjaśnienie tych kwestii będzie stanowić fundament do rozpoczęcia badań klinicznych nad stosowaniem inhibitorów kinaz PIM u chorych z DLBCL.


Nowe, niekanoniczne funkcje kinaz PIM w nowotworach układu chłonnego

Prof. dr hab. Przemysław Juszczyński
Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

Temat zwalczania nowotworów na poziomie komórek, molekuł i białek został poruszony w audycji „Ludzie nauki”, w której Krzysztof Michalski rozmawiał z Profesorem Juszczyńskim  nie tylko o Kinazach PIM, ale także o planach na przyszłość i potrzebie niesienia edukacji w zakresie molekularnym, biologii nowotworów dla lekarzy klinicystów, którzy pełnią swoją służbę przy łóżkach pacjentów onkologicznych.

ikona Link zewnętrzny Posłuchaj audycji

Audycja sponsorowana przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej.


 

 

Kinazy PIM – nowe, niekanoniczne funkcje w nowotworach układu chłonnego
kodowanie: projekt: